Immunity：尿石蛋白A诱导的有丝分裂扩增具有优异抗肿瘤免疫的T记忆干细胞

背景

结直肠癌 (CRC)是全球第三大确诊癌症，其死亡率居高不下，特别是在晚期。CRC的进展与复杂的肿瘤微环境 (TME)密切相关。T细胞对CRC预后的特殊重要性可以通过评估肿瘤中细胞毒性CD8+细胞密度的免疫评分的开发得到很好的例证。局部免疫评分可以预测CRC转移患者的生存率。然而，CRC包含一个明显未解决的悖论，因为迄今为止，仅证明了微卫星不稳定 (MSI+)CRC对免疫检查点阻断有充分的应答。微卫星稳定型 (MSS)结直肠肿瘤对免疫治疗缺乏可靠的、敏感的成功策略。

简介

2022年11月8日，来自法兰克福歌德大学医院的Dominic Denk及其团队在Immunity (IF: 22.553)杂志上发表名为Expansion of T memory stem cells with superior anti-tumor immunity by Urolithin A-induced mitophagy的研究[1]。

研究要点

1、UA在CD8+细胞中诱导Pink1依赖性有丝分裂，导致PGAM5释放。

2、胞质PGAM5增强Wnt信号通路驱动TSCM的形成。

3、TSCM诱导增强体内抗肿瘤免疫。

4、尿石蛋白可用于CAR-表达TSCM的体外扩增。

主要结果

UA通过过继T细胞转移改善肿瘤治疗

过继细胞转移 (ACT)代表输注具有直接抗肿瘤活性的抗原特异性白细胞；然而，具有最佳抗肿瘤质量的淋巴细胞亚群的鉴定、选择和扩增仍然是优化该治疗策略的最关键挑战之一。过继细胞转移受益，尤其是来自最低分化细胞，因为它们的持久性和产生未耗尽效应细胞的长期潜力。特别是，在过继细胞转移时，限制在干细胞样状态的CD8+T细胞与增强的肿瘤抑制特性相关。在证明UA在小鼠T细胞中诱导TSCM表型后，我们接下来研究了UA是否可用于改善过继免疫疗法。在UA或载体对照存在的情况下，我们培养了来自OT-1供体小鼠 (图3A)的T细胞48小时，然后过继转移到免疫缺陷的Rag1-/-小鼠中。在ACT之前，OT-1供体的CD8+ T细胞也显示出TSCM表型，CD95表达增强。转移后7天，接受UA处理的T细胞的小鼠中转移的CD8+T细胞数量较高 (图3B)，支持扩增潜力增加。此外，当将UA条件下的OT-1 T细胞转移到带有可触知的卵清蛋白过表达APTK (APTK-OVA)肿瘤的小鼠中时 (图3C)，与对照OT-I T细胞相比，这导致了更大的肿瘤抑制 (图3D和3E)。肿瘤分析显示，在UA-T细胞转移后，CD44表达降低，TCF1Hi CD8+肿瘤浸润T细胞数量增加 (图3F和3G)。这在肿瘤中符合UA诱导的记忆表型的维持。CD62L表达保持不变 (图3H)。此外，与记忆反应改善一致，接受UA预处理的T细胞的动物在TME含有较少的Tim3HIPD1终末耗竭的CD8+ T细胞 (图3I)。因此，UA在过继细胞转移时增强免疫介导的抗肿瘤记忆。

图3. UA治疗可增强过继细胞转移(ACT)的疗效

尿石蛋白A诱导T细胞发生Pink1依赖性有丝分裂

接下来，我们检查了向CD44- CD62L+ Sca1Hi TSCM细胞的转移是否由UA诱导的T细胞有丝分裂触发。我们证实，在CD8+T细胞中给予UA后6小时内，线粒体膜电位降低 (图4A和4B)，且伴随着溶酶体形成增强 (图4C)，24小时后，随后线粒体含量以剂量依赖性方式减少 (图4D)。后者可在所分析的所有T细胞亚群中检测到 (TSCM、TCM和TEFF，图4E)，因此提示有丝分裂的诱导。

图4. 尿石蛋白A触发T细胞的Pink1依赖性有丝分裂

UA促进人类的TSCM，促进了强效CAR TSCM的产生

最后，我们旨在确定UA是否会导致人CD8+T细胞中的TSCM细胞扩增。我们从健康供体的外周血单核细胞(PBMCs)中分离出人CD3+ T细胞，并在UA存在的情况下用αCD3/αCD28磁珠对其进行体外刺激(图6A)。实际上，在五个个体供体中的五个中，UA基于CD45RA+CCR 7hiCD62L+CD95+CD8+的表达增加了人TSCM细胞的频率 (图6B)。与鼠T细胞一样，UA处理48小时后，人类CD8+T细胞显示线粒体膜电位降低 (图6C)，细胞内染色证实TCF1表达增加  (图6D)，证实UA在小鼠和人类T细胞中均诱导记忆干细胞特征。

图6. UA促进人类的TSCM，促进了强效CAR TSCM的产生

结论及展望

T记忆干细胞 (TSCM)表现出增强的自我更新和延长的存活能力，从而防止T细胞耗竭并促进有效的抗肿瘤T细胞反应。TSCM细胞可被尿石蛋白A (UA)扩增，该蛋白由共生肠道微生物群从富含鞣花单宁的食物中产生，已知可改善线粒体健康。对荷瘤小鼠进行口服UA给药可增强抗肿瘤CD8+T细胞免疫，而离体UA预处理的T细胞在过继细胞转移后显示出增强的抗肿瘤功能。UA诱导的TSCM形成依赖于Pink1介导的线粒体磷酸酶Pgam5的有丝分裂触发性胞质释放。胞质Pgam5使b-catenin去磷酸化，从而驱动Wnt信号传导和线粒体代偿性生物发生。总而言之，本研究揭示了有丝分裂与TSCM信息之间的重要信号通路，并认为耐受性良好的代谢间化合物UA是改善免疫治疗的一个有吸引力的选择。

原文链接

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(22)00508-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761322005088%3Fshowall%3Dtrue

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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