背景：
越来越多的证据不仅支持肠道微生物在癌症发生发展中的功能作用，而且还支持其在确定化疗药物(5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂、吉西他滨、甲氨蝶呤)和免疫治疗(抗PD- L1 /抗PD-1和抗CTLA-4)化合物的疗效和毒性中的作用。这一证据在许多体外、动物和临床研究中得到了支持，这些研究强调了微生物机制在确定治疗反应中的重要性。因此，微生物组决定了肿瘤学结局，目前正利用微生物组开发癌症治疗中的新型个性化治疗方法。然而，如果要将微生物组成功转化为下一代肿瘤治疗，就必须建立一种新的肿瘤微生物组多模式模型，将药物的肠道微生物共代谢纳入癌症治疗。
简介：
2022年10月26日，来自英国帝国理工学院外科与癌症学系的James M. Kinross教授课题组在Gastroenterology（IF: 30.8）杂志上发表题为“Gut Microbiota Modulation of Efficacy and Toxicity of Cancer Chemotherapy and Immunotherapy”的文章[1]。本综述的目的是概述目前关于肿瘤药物微生物组学的知识，并描述肠道微生物组的多参数功能如何影响不同类型癌症的治疗反应。次要目标是提出在临床环境中调节肠道微生物组的创新方法，以提高治疗效果并减少抗肿瘤药物的毒性作用，从而使患者获益。
主要结果：
微生物组诱导的细胞毒性化疗的代谢和修饰。
微生物组具有一系列影响化疗反应和毒性的酶促功能。越来越多的知识支持主要由细菌衍生的酶在靶向化学化合物如化疗药物方面的能力。肠道中的微生物β-葡糖醛酸酶是驱动葡糖醛酸去除的酶，葡糖醛酸随后被用作碳源，并将母体化合物释放到肠道中。细菌葡糖醛酸糖苷酶与化合物的相互作用已观察到显著的肠道损伤。例如，在接受伊立替康治疗的患者中，有30-40%发生了导致药物剂量降低或提前停止治疗的重度黏膜炎。伊立替康是一种前体药物，由肝羧酸酯酶化学转化为其治疗活性形式SN38。活性形式在肝脏中被葡糖醛酸化回非活性形式(SN38G)，一旦进入胃肠道，细菌β-葡糖醛酸酶将SN38G转化回毒性形式，导致治疗限制性腹泻。细菌β-葡萄糖醛酸糖苷酶在人类肠道的多种细菌中含量丰富，因此针对单个细菌并不是最佳的预防策略。相反，小鼠研究表明，β-葡萄糖醛酸酶抑制剂与伊立替康联用可预防腹泻，这表明可以针对非哺乳动物代谢来预防化学毒性。然而，这种方法需要一定的选择性，因为宿主来源的β-葡糖醛酸酶也可以高效地将一些药物转化为其治疗药物。例如，溶酶体人β-葡萄糖醛酸糖苷酶通过化学方式将阿霉素的前体药物HMR 1826转化为其活性形式。令人惊讶的是，腹泻并不一定意味着所有癌症类型的临床结局都较差。例如，使用激酶抑制剂索拉非尼治疗后发生腹泻的患者具有生存优势。
大肠杆菌的代谢功能已被广泛研究，其具有硝基还原酶，可激活药物前体5-(氮啶-1-基)-2,4-二硝基苯甲酰胺(CB 1954)。体内研究数据显示，大肠杆菌具有抑制克拉屈滨、阿糖腺苷、多柔比星和去甲氧柔红霉素、柔红霉素、磷酸依托泊苷、米托蒽醌和Β-Lapachone的能力。大肠杆菌还同时增强巯嘌呤、AQ4N、CB1954、氟达滨磷酸、5-氟胞嘧啶和替加氟(5-氟尿嘧啶的前体药物)。当在秀丽隐杆线虫模型中使用时，大肠杆菌还具有通过药物间转换改变5-FU疗效的能力，这是由细菌释放的维生素B6和B9以及核糖核苷酸代谢驱动。5-FU也可能在不经意间由肠道微生物共代谢产生，因为细菌异胞嘧啶脱氨酶可将抗真菌药物5-氟异胞嘧啶转化为5-FU。因此，在具有丰富的功能性大肠杆菌的特定个体中，5-氟异胞嘧啶可能被重新利用为毒性较低的5-FU前体药物。
细胞毒性化疗中的免疫监视。
除了特定的酶功能外，肠道微生物组多样性的丧失对化疗疗效和毒性有直接影响，有人认为其中一些影响可能是通过间接免疫调节实现。例如，环磷酰胺(CTX)是一种烷化剂和广泛使用的化疗化合物，其功能受到肠道微生物群的严重影响。具体来说，包括约氏乳杆菌、鼠乳杆菌和海氏肠球菌在内的一组革兰阳性菌在肿瘤微环境中具有刺激CTX源性免疫应答的必要功能。抗生素治疗影响Th17和Th1细胞的功能，导致无菌小鼠或抗生素治疗小鼠治疗P815肥大细胞瘤的能力降低。此外，约氏乳杆菌和海氏肠球菌可有效转移到脾脏，激活Th1和Th17免疫应答，从而帮助CTX治疗。在MCA205诱导的小鼠中，我们还观察到使用万古霉素(抗革兰阳性菌抗生素)后CTX疗效的降低。有趣的是，减少人肠巴氏菌(Barnesiella intestinal hominis)和海氏肠球菌(Enterococcus hirae)(分别为革兰阴性和革兰阳性细菌)会导致CTX耐药性。具体而言，在CTX治疗后，人肠杆菌促进细胞毒性CD8+ T细胞的聚集，增强Th1细胞应答，并促进产生干扰素γ (IFN-γ)的T细胞在肿瘤微环境中的浸润。
化疗引起的微生物扰动。
细胞毒性药物的应用引起肠道菌群结构和功能的变化。菌群多样性变化的影响取决于患者的人口统计学、生理和营养状况、多重用药的程度和癌症分期。然而，化疗也可能导致微环境特异性竞争性抑制失败，进而有可能介导药物毒性。这些观察结果导致一些人提出多样性是化学毒性的预测性指标。在因血液系统癌症接受干细胞移植的患者中，多样性是移植物抗宿主病风险的强预测因素。最近的肠道微生物组移植(IMT)试验提示，如果在干细胞移植之前开始纠正这种多样性的丧失，可改善这些患者的生存。然而，这些变化具体影响反应的机制尚未完全明确。在实体癌动物模型中，抗生素常用于模拟多样性的丧失，而用于逆转抗生素影响的益生菌疗法证明了微生物组的重要性。
图1：宿主-肿瘤微生物组-治疗相互作用的机制
微生物组直接影响免疫治疗的反应和毒性。
癌症免疫疗法目前正在改变多个肿瘤学专业的结局，由于肠道微生物组强烈影响宿主免疫，因此人们对其调节这些有价值靶点疗效的能力产生了相当大的兴趣。CpG寡脱氧核苷酸是由未甲基化的CG二核苷酸组成的，可作为免疫刺激剂，增强抗肿瘤治疗的抗癌效果。CpG的功能受到肠道菌群的严重影响，在非抗生素治疗的EL4荷瘤小鼠中，CpG的效能低于抗生素治疗的小鼠或无菌小鼠。提高生存率和抑制肿瘤生长是由肿瘤微环境中TNF生成和CD8+ T细胞扩增的增强驱动的。因此，对这一现象机制的深入研究导致了一种特定的细菌物种Alistipes shaii的发现，该细菌可驱动肿瘤相关髓系细胞产生TNF。通过给抗生素治疗的小鼠口服Alistipes shaii逆转TNF的产生，从而逆转CpG的功效，进一步验证了这一概念。
肿瘤免疫抑制部分是通过激活表达在T细胞表面膜上的PD-1检查点抑制剂产生的。肿瘤细胞可能通过表达程序性死亡配体1 (PD-L1)逃避宿主免疫监视，PD-L1能够结合并刺激PD-1。抗PD-1受体(抗PD-1)和PD-L1配体(抗PD-L1)的单克隆抗体在许多实体瘤类型中显示出令人印象深刻的疗效。在用于建立微生物组和抗PD-1治疗之间关联的研究队列中存在显著异质性。此外，用于描述微生物组组成和微生物组-宿主-药物关联结构的药物微生物组工具和统计学方法缺乏标准化。尽管有这些观察结果，但现在越来越清楚的是，微生物组与这些检查点相互作用的调节密切相关。例如，双歧杆菌联合抗PD-L1治疗通过CD8+ T细胞的蓄积(这一效应由树突状细胞活化驱动)增强了药物在小鼠中的疗效。
通过调节微生物组重塑癌症治疗结局。
饮食干预。
众所周知，饮食对肠道微生物群的组成有显著影响，因此在疾病病因学中确定饮食-癌症-微生物组之间的相互作用备受关注。高动物脂肪、以蛋白质为基础、低纤维的西式饮食，通常被认为会增加罹患癌症的风险，因为它会积累胆汁酸，减少肠道细菌产生短链脂肪酸。临床研究表明，快速模拟饮食(FMD)可调节宿主的全身和瘤内抗肿瘤免疫，从而改善癌症患者的临床结局。FMD抑制外周免疫抑制性髓系细胞(CD14+和CD15+粒细胞)，同时激活细胞毒性Th1细胞，如CD8+ T细胞和细胞溶解性CD3- CD16+CD56dim自然杀伤(NK)细胞。
益生元，益生菌，合生元和后生物制剂。
益生元的定义是由肠道细菌发酵的不可消化的膳食纤维。益生元主要通过产生短链脂肪酸选择性地驱动共生微生物如乳酸杆菌和双歧杆菌的生长和活性，从而对肠道菌群产生有益影响。此前已有研究报道，SCFAs通过改善肠道上皮完整性、调节代谢和刺激免疫等方式对多种疾病具有保护作用。我们对益生元有益作用的认识仅限于它们如何表现出抗癌作用，而且我们目前对益生元如何影响化疗诱导的毒性和/或化疗敏感性的了解有限。然而，可能有一些临床益处;在大鼠模型中，菊粉和低聚果糖与5-FU一起食用可减缓肿瘤的发展和转移，并提高总生存率。
益生菌的定义是活微生物，当摄入足够数量时，可为消费者提供健康益处。它们还可以改变肠道环境的组成，改变肠道代谢组，并与免疫系统相互作用。益生菌在癌症预防和化疗敏感性方面具有越来越重要的医学意义。在动物模型中进行的几项研究提示益生菌具有抗肿瘤作用。
合生元包括益生菌和益生元的组合，因此有人可能认为，与单独使用益生菌或益生菌相比，使用共生菌驱动的有益效应更大。将短双歧杆菌、干酪乳杆菌和低聚半乳糖的混合物与单一菌株-粪链球菌-作为益生菌的保护作用进行比较，表明接受共生治疗的食管癌患者在接受含有多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶的化疗方案后，腹泻、淋巴细胞减少和中性粒细胞减少的严重程度有所减轻。
益生菌后生物制剂(Postbiotics)是一组包括无功能微生物细胞、细胞区室、细胞代谢产物和益生菌代谢副产物在内的微大分子的集合，当摄入足够量时，可以影响生理过程。考虑到益生菌补充剂中的细菌难以在非最佳生长条件、储存、分发和制备条件下维持其生存和有益作用，后益生菌提供了一种更安全的益生菌替代品。后生物制剂彻底改变了调节肠道健康和功能的方式。后生物素推断炎症，免疫调节，抗高血压，凋亡和抗氧化能力。
肠道菌群移植(IMT;也称为粪菌移植(FMT))。
控制肠道微生物群具有治疗目的，而IMT是显著改变肠道微生物群的方法之一。IMT治疗艰难梭菌感染的临床疗效显著，因此被认为是治疗包括癌症在内的其他疾病的一种创新方法。尽管科学家们目前正在研究IMT改善疾病发展和症状的潜力，但最近，人们对IMT改善治疗结果的潜力越来越感兴趣。使用健康供者的粪便浆液进行IMT治疗后，抗生素治疗患者的免疫治疗诱导的结肠炎显著减少。进一步的证据证明了IMT治疗在治疗诱导的毒性方面的有前景的结果，由应答良好的黑色素瘤患者来源的IMT治疗后，无菌小鼠的治疗反应得到改善。同样，从对抗PD-L1有应答的患者移植到无菌小鼠或接受抗生素治疗的小鼠体内的IMT也提高了免疫治疗的疗效。体内研究证明了IMTs在提高化疗敏感性方面的有益作用，随后，以人为中心的研究被用于研究这些作用并验证体内观察到的结果。值得注意的是，接受抗PD-1免疫治疗的转移性黑色素瘤患者的IMT治疗与肿瘤微环境中增强的免疫活性(CD8+ T细胞)相关。15例患者中6例IMT治疗后CD8+ T细胞活化增加，分泌IL-8的髓系细胞水平降低。
图2：可通过重塑微生物组来调节治疗结局
结论和展望：
深入了解肠道菌群及其衍生的代谢产物和功能在癌症中的直接和间接作用为改善疾病预后和生存提供了机会。多年来，研究者们一直在努力了解肠道微生物组与细胞毒性药物和免疫治疗药物之间的相互作用，以改善治疗结局，但仍存在重大挑战。在这篇综述中，作者探讨了肠道微生物群和化疗/免疫治疗化合物之间的动态相互作用，并提出了几种调节肠道微生物群以改善治疗结果的方法。研究已被用于确定治疗后肠道微生物群的扰动，从而确定与药物应答调节相关的候选细菌和潜在细菌功能。尽管不同的研究提出了一些不一致的结果，但由于患者内的差异和其他环境因素，微生物群显然对化疗和免疫治疗的疗效和毒性有影响。
有必要开展更多研究，探讨机制途径，并确定微生物组在改善治疗结局和降低毒性方面的功能能力。过去15年的微生物组研究取得了有趣的结果，但在临床观察和对微生物组进行分层的临床干预之间仍存在差距。细菌和药物化合物之间的强烈相互作用已被证实，但确切的潜在机制仍不清楚。此外，需要在审议中执行这些战略。我们主要担心的是调节微生物组的干预措施的安全性和有效性，因为在不同的队列中观察到相互矛盾的结果。此外，我们还需要仔细考虑的是，干预性研究主要在动物模型中进行，尽管它们为微生物组-药物相互作用提供了有意义的见解，但并不能完全反映人类生物学。因此，我们需要开展大规模的以人为中心的研究，将这些结果转化为临床研究。未来的研究需要更好地了解潜在的微生物组-药物相互作用，并确定微生物组衍生的生物标志物，目标是设计策略，通过调节肠道微生物组来改善治疗结局。
原文链接：
https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(22)01196-9/pdf?referrer=https%3A%2F%2Fpubmed.ncbi.nlm.nih.gov%2F
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