背景：
在恶性转化过程中，微小RNAs (miRNA)和多能性转录因子(TFs)之间的相互作用协调了肿瘤干细胞(CSC)特征的获得，使其成为必不可少的癌细胞依赖性和治疗脆弱性。
简介：
2022年10月27日，来自卡塔尔哈马德本哈利法大学(HBKU)的Nehad M. Alajez教授课题组在Seminars in Cancer Biology（IF: 17.0）杂志上发表题为“Reciprocal interplays between MicroRNAs and pluripotency transcription factors in dictating stemness features in human cancers”的文章[1]。在这篇综述中，作者讨论了肿瘤异质性的新主题，包括克隆进化和CSC模型及其在肿瘤治疗抵抗中的意义，然后提供了全面的覆盖，在维持正常和恶性干细胞的多能性和可塑性的关键TFs发挥的作用。此外，作者还讨论了miRNAs与MYC, OCT4, NANOG, SOX2和KLF4多能性TFs之间的相互作用及其在肿瘤发生中的作用。作者提供了观点，通过使用基于RNA的治疗作为单药或联合其他治疗策略，干扰关键miRNA-TF网络的潜力，以消除CSC状态，使肿瘤细胞对标准和靶向治疗更敏感。
主要结果：
基于肿瘤异质性的抗癌治疗耐药机制。
化疗耐药或多药耐药是导致90%以上癌症患者死亡的原因，其中大约70%的癌症患者死于疾病复发。这突出了癌细胞从头获得耐药的能力，此外，由于固有的肿瘤异质性，还有其他内在机制促进一些癌细胞的耐药。有证据表明，癌细胞如何通过散发的新生突变的积累或通过肿瘤微环境的变化来适应和转化，从而逃避特异性治疗，从而导致耐药。我们了解在肿瘤异质性背景下促进耐药的机制，以及TF-miRNA网络在赋予癌细胞干性特征中的作用，对于提高当前癌症治疗的效率和克服耐药至关重要。
肿瘤异质性和抗癌治疗耐药的克隆演化模型。
遗传多样性的肿瘤细胞亚群在空间和时间上的不规则分布为肿瘤细胞抵抗治疗药物提供了有利的能力，这使得与个体患者治疗过程相关的决策成为一项挑战。在线性进化模型中，驱动突变的逐步获得促使一些肿瘤细胞克隆更具侵袭性，最终在后期占据主导地位。这种情况使这些癌细胞群对治疗挑战具有抵抗性。或者，在分支进化模型中，不同的亚克隆肿瘤细胞群被认为都有一个共同的祖先，连续获得的突变可能导致携带有利的突变，在祖先群体中占主导地位，并导致治疗耐药。其他肿瘤进化模型提示中性进化，其中随机突变随时间的累积导致自然遗传漂变，而这种遗传漂变在驱动肿瘤生长方面没有意义，而肿瘤内异质性被认为是相当一部分肿瘤进展的副产物。与这一观点相反，间断肿瘤进化提出在肿瘤发生的早期阶段短时间内发生的大量基因组改变的获得。这产生的克隆被证明是有利的，并最终发展成大部分肿瘤，抵抗治疗。综上所述，克隆进化模型表明存在具有明确遗传改变和信号网络的肿瘤克隆，其中一些将通过前面讨论的任何机制使这些克隆对癌症治疗更具耐药性。
肿瘤异质性和抗肿瘤治疗耐药的CSC模型。
虽然克隆进化模型可以解释肿瘤异质性的某些方面，但在过去几年里，CSC模型作为一种替代模型出现了。无论其基因改变如何，只有稀少的癌细胞是致瘤的，正如它们在移植到免疫缺陷小鼠后启动所有类型的原始肿瘤细胞或使用体外试验形成集落的潜力所证明的那样。因此，肿瘤是由肿瘤内具有干细胞样特征(包括自我更新能力和分化能力)的小亚群细胞维持的，因此被称为CSCs。肿瘤干细胞最早出现在AML的血液系统恶性肿瘤中，随后的研究在包括乳腺、脑、前列腺、结肠、头颈部、胰腺和肝脏在内的几种实体肿瘤中发现了肿瘤干细胞。靶向肿瘤干细胞中过度表达的分子是消除或停止肿瘤种子功能和改善临床结局的有效策略。
图1：克隆演变和CSC模型的示意图
多能性TFs调节CSC特征。
PSCs和CSCs之间共享的互联特征导致了这些相似性下的各种网络的表征。这些证据强调了多能性和癌症之间的联系，从而暗示多能性tf在赋予和维持许多CSC特征。虽然有无数的多能性tf与CSC特征的获得相关，但由于它们在各种癌症类型中的经验性作用，本综述将限于MYC、OCT4、NANOG、SOX2和KLF4。使用MYC, OCT4, SOX2和KLF4的体外转化和iPSC生成导致了异质细胞集落的形成，其中一些能够在免疫功能低下的小鼠中形成肿瘤(畸胎瘤)，从而突出了这些TF在促进肿瘤形成过程中的重要性。在一项研究中，NANOG通过线粒体重编程和调节氧化磷酸化和脂肪酸代谢促进肿瘤的发生发展，而乳腺肿瘤干细胞通过翻译后修饰增加了OCT4的稳定性。Hsp70-interacting protein (CHIP)的羧基末端可诱导OCT4泛素化，通过蛋白酶体降解降低OCT4丰度，并抑制微球体的形成，而CHIP的缺失可增强体内的致瘤性和转移能力。作者还观察到NANOG在维持肝脏、胶质母细胞瘤、前列腺和结肠癌细胞的CSC表型方面具有类似的作用。OCT4和NANOG的双重敲低抑制了胰腺肿瘤干细胞的成瘤性和化疗耐药性。SOX2还与小细胞肺癌(SCLC)、食管癌和乳腺癌的CSC自我更新、致瘤性和化疗耐药相关。除MYC外，OCT4、NANOG、SOX2在低分化肿瘤中表达上调，包括高级别ER阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤和膀胱癌。
MYC-miRNA网络。
在正常生理条件下，MYC通过激活或抑制关键靶基因，调节细胞周期、代谢、分化、血管生成和细胞运动等多个细胞过程，而MYC表达升高促进肿瘤发生。与此同时，在恶性转化过程中，许多涉及MYC和无数miRNAs的环路已被描述。在肝母细胞瘤中，MYC诱导了致癌基因miR-371-3的表达，并抑制了miR100/let-7a-2/miR-125b-1抑癌基因簇的表达。有趣的是，MYC对let-7家族的抑制是通过诱导LIN28和LIN28B的表达来介导的，从而阻断了let-7 miRNA的生物发生，而let-7 miRNA除了抑制KRAS和HMGA2的表达外，还在一个负反馈环路中抑制了MYC的表达。在淋巴瘤中，MYC直接诱导miR-17-92簇(miR-17-5p、miR-18、miR-19、miR-20和miR-92)和miR-106，从而调控参与染色质结构的基因(Sin3b、Hbp1、Suv420h1和Btg1)和凋亡基因(Bim)，促进肿瘤状态。许多mirna也被MYC抑制，包括miR-29, miR-15a/ 16-1, miR-26a, miR-34a和miR-150，从而通过上调b细胞淋巴瘤中的几种抗凋亡蛋白来增强肿瘤的致瘤性和化疗耐药性。在B细胞淋巴瘤中，MYC激活通过直接占用启动子抑制miR-15a、miR-16-1、miR-22、miR-30e、miR-30c-1、miR-26a-1、miR-26a-2和miR-26b的表达。
图2：TF-miRNA网络在癌症中的作用。红色圈的miRNAs(蓝色圈)对关键转录因子(MYC, NANOG, OCT4, SOX2和KLF4)的调控作用
靶向肿瘤中TF-miRNA网络。
TF和miRNAs在恶性转化过程中通常被解除调控，使它们成为必需的癌细胞依赖性和治疗弱点。在这方面，各种miRNA和多能性TF之间的相互作用在决定CSC表型，包括自我更新，治疗抵抗和最终患者复发中发挥关键作用。因此，利用这些网络来抑制癌细胞的干性特征和预防患者复发一直是一个深入研究的领域，因为基于miRNA的治疗在临床前模型中观察到良好的潜力。
图3：TF-miRNA网络在癌症中的作用。癌症中常见改变的miRNAs(蓝圈)受关键转录因子(MYC, NANOG, OCT4和SOX2，红圈)的调控
靶向TF-miRNA网络的肿瘤治疗策略。
靶向肿瘤细胞中失调的TF-miRNA-网络可以通过下调的抑癌miRNA的重新表达来实现(miRNA替代治疗)。在癌细胞中恢复受抑制的miRNA涉及引入合成miRNA模拟物来抑制关键癌基因的表达，或者在这篇综述的背景下，引入多能性TFs，从而抑制癌症干性特征。例如，在SNAI1过表达的CRC细胞模型中，miR-145替代治疗通过抑制MYC, KLF4, SNAI1, OCT4和NANOG增强了对放射治疗的敏感性，因此突出了基于miRNA的治疗与标准治疗相结合的有益使用。MiR-143替代疗法还通过抑制K-RAS、MYC、BCL2和基质金属蛋白酶9的表达，以及抑制肿瘤生长和转移，在CRC中进行了研究。虽然迄今为止的大部分工作是在临床前模型中进行，但正在进行的临床试验(如使用anti-miR-21寡核苷酸、ADM-2和RG-012抑制miRNA-21在多种癌症类型中的功能的试验)将最终揭示基于miRNA的治疗的有用性。
miRNAs还可用于增强当前免疫疗法的疗效。癌症免疫疗法临床试验的显著成功凸显了靶向免疫检查点(如CTLA-4、PD-1和PD-L1)的重要性。然而，这一初步成功对许多患者来说是短暂的，导致3 ~ 5年随访后结局不良。为了提高总生存期，我们可以利用miRNA和免疫检查点分子之间的相互作用。大量miRNA对PD-L1的表达有直接和间接的影响。例如，mir -142 - 5p介导的PD-L1抑制促进了CD4+和CD8+淋巴细胞活化，从而刺激了胰腺肿瘤中抗肿瘤细胞因子的产生。
基于RNA疗法在癌症治疗中的局限性。
利用上述策略靶向众多的多能性TF-miRNA网络，有可能解决癌症进展和治疗耐药。由于miRNAs的性质及其在同一通路中影响多个基因的能力，靶向正确的miRNAs组合并确保无脱靶效应和毒性可能具有挑战性。例如，使用MRX34治疗晚期实体瘤患者的临床试验在1期停止，原因是观察到严重的免疫介导的不良反应，尽管在一些患者中观察到很有希望的缓解。miRNA疗法的其他挫折与miRNA递送至靶点、组织分布、代谢和清除方面的挑战相关。因此，需要解决的障碍包括特异性、细胞通透性、稳定性(半衰期)和毒性(耐受性)。
图4：TF-miRNA网络在癌症中的治疗靶点
结论和展望：
在这篇综述中，全面讨论了在正常和恶性环境下，多能性TFs在控制干性特征中的作用。特别有趣的是，MYC, OCT4, NANOG, SOX2和KLF4被更深入地研究，强调它们在赋予CSC特征中的作用。并强调了大量的调控网络，在这些网络中，miRNA通过直接结合到其3 ' UTRs来转录后调节TF的表达，TF通过占据启动子来诱导或抑制miRNA的表达，甚至在癌症中，miRNA和TF相互调控的反馈环。虽然本文强调了干扰多能性TF-miRNA网络来处理癌细胞种子的潜力，但也应该考虑其他分子靶点和miRNA网络的作用。关于解释肿瘤异质性(克隆进化vs CSC)的模型的其他方面应该被考虑。新证据强调了生态位信号通过将非肿瘤干细胞重编程为肿瘤干细胞来驱动肿瘤干细胞可塑性的重要性，因此，仅富集于肿瘤干细胞的靶向网络可能对疾病的影响很小。因此，除了靶向肿瘤微环境龛外，靶向肿瘤干细胞中的miRNA和多能性TF网络的策略可能在对抗癌症中更有希望。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2022.10.007
参考文献：
[1] Radhakrishnan Vishnubalaji, Hibah Shaath, Monther Al-Alwan, Essam M. Abdelalim, Nehad M. Alajez, Reciprocal interplays between MicroRNAs and pluripotency transcription factors in dictating stemness features in human cancers, Seminars in Cancer Biology, Volume 87, 2022, Pages 1-16, ISSN 1044-579X
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