背景：
转移性癌症几乎总是晚期，90%以上的癌症死亡是由转移性疾病导致的。成功地应对癌症转移和治疗后复发需要了解转移进展的每一个步骤。
简介：
2022年10月25日，来自美国MD安德森癌症中心转化分子病理学系的Sendurai A. Mani教授课题组在Seminars in Cancer Biology（IF: 17.0）杂志上发表题为“Mechanisms of Cancer Metastasis”的文章[1]。本文综述了从原发肿瘤生长到身体其他部位新肿瘤形成的癌症进展的病因和机制的现状。还强调了开放性问题、未来研究的途径，以及通过个性化每个患者的突变和/或免疫特征来预防或抑制转移的治疗方法。
主要结果：
原发性肿瘤。
癌症是由多种因素引起的，包括化学致癌作用、病毒感染、表观遗传变化和体细胞突变。两种不同的模型为我们目前对正常细胞向癌细胞转化的理解提供了信息。确定性模型的支持者假设，通过体细胞突变实现的体细胞干细胞转化可产生具有自我更新能力的独特肿瘤细胞亚群。这些细胞被称为癌症干细胞(CSCs)。肿瘤干细胞产生的子细胞具有有限的致瘤性和转移潜能，可形成原发肿瘤。癌症起源的克隆进化模型(也称为随机模型)指出，突变或表观遗传修饰使细胞相对于正常细胞具有选择性生殖优势，从而导致不受调节的生长和原发肿瘤。在克隆进化模型中，肿瘤生长不同阶段的选择导致遗传和表观遗传修饰的增加和肿瘤抑制机制的减少，从而导致肿瘤发生的脆弱性。这两种模型都无法解释原发肿瘤的高度异质性。最近，这两种模型的混合，即细胞可塑性模型被提出。该模型假定“起源细胞”不是CSC。相反，该模型认为，正常细胞具有固有的可塑性，当暴露于内部或外部刺激时，可以发生表型变化。这种固有的可塑性使正常细胞经历表观遗传和表型变化，从而使其成为CSCs。外界刺激可导致肿瘤细胞内积累许多突变，从而在原发肿瘤中产生高度异质性。这两种类型的改变细胞都会导致异质性肿瘤。
图1：肿瘤转移的研究进展
血管生成。
癌细胞从原发肿瘤扩散到其他部位的主要途径是通过血管生成(图2)。肿瘤内新形成的血管畸形、增生、含有过多的分支，并具有高渗透性和渗漏性，使肿瘤细胞逃逸原发部位。原发肿瘤脉管系统的畸形是由于血管生成调节因子的失衡所致;例如，原发性肿瘤中VEGF-A的表达通常升高。在原发肿瘤中，营养物质和氧的灌注欠佳，导致肿瘤内部缺氧和酸性区域以及间质高压。有渗漏的血管系统也会阻碍免疫细胞的正常功能，并且在接受全身化疗的患者中，会阻碍化疗药物向肿瘤的转运。当血管生成开关关闭时，原发肿瘤仍然很小且局限。血管生成过程可在初始肿瘤形成后数月或数年被激活，并导致肿瘤生长的更新、肿瘤细胞的持续复制以及癌细胞从肿瘤向继发部位播散。因此，表面上处于缓解期的癌症(即似乎处于休眠状态或以微转移的形式出现)可能只是在等待血管生成转换。
上皮间质转化（EMT）。
在血管生成过程中，并非所有的癌细胞都有能力进入血管并存活。为了成功转移，肿瘤细胞必须获得侵袭性和干细胞样特性。癌细胞通过劫持EMT的发展程序来完成这一过程。EMT的激活使上皮细胞失去顶-基底极性和细胞间连接，获得间充质细胞的侵袭和迁移能力。处于上皮状态的细胞通过紧密连接、黏附连接和缝隙连接形成细胞间的相互作用。在EMT过程中，细胞获得干细胞样特性并产生耐药。在发生EMT的细胞群中，同时表达上皮和间质标志物的细胞被检测到。这些所谓的混合E/M细胞可以通过E-钙黏蛋白和N-钙黏蛋白介导的粘附形成细胞间的相互作用，但这些相互作用比上皮状态要弱得多。间充质细胞是转移的主要驱动因素，具有更多间充质特性的细胞骨架含有促进迁移和侵袭的肌动蛋白和波形蛋白。具有上皮和间质混合状态的细胞多样性有助于肿瘤内的异质性。
图2：血管生成的过程
进入血管和免疫调节。
肿瘤细胞一旦通过血管内浸润进入血管，通常会被剪切力或免疫监视破坏;到达次要部位后，只有不到0.01%的细胞成功地离开原发肿瘤外渗。有两种类型的血管内渗:主动和被动。在被动血管内渗过程中，大多数细胞死亡或凋亡。这些细胞脱落被认为是由于肿瘤的缺氧环境和渗漏的血管系统导致营养供应减少。在活跃的血管内渗过程中，细胞通过趋化过程沿营养和生长因子梯度向血管迁移。这些细胞消化ECM和基底膜，并积极地向血管内灌注。在血液循环中，这些癌细胞与血小板结合，使肿瘤细胞能够承受剪切力。在这些循环肿瘤细胞中诱导EMT使中间丝重组以承受这种巨大的力量。
癌细胞可以通过多种机制逃避免疫系统的破坏(图3)。肿瘤细胞释放的可溶性因子如VEGF、IL-10、TGF-β、前列腺素E和Fas有助于免疫抑制环境的形成。例如，VEGF的分泌导致未成熟的树突状细胞和巨噬细胞的募集。肿瘤相关树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞通过阻断T细胞活化和吞噬作用抑制成熟树突状细胞和巨噬细胞清除肿瘤细胞的能力。此外，肿瘤细胞表面的抗原提呈(特别是通过主要组织相容性复合体[MHC]提呈)下调，从而使肿瘤细胞逃避免疫监视。此外，血小板细胞涂层可能保护循环肿瘤细胞不受自然杀伤细胞和T细胞的影响，而且血小板可以将MHC转移到肿瘤细胞，从而欺骗免疫系统。免疫检查点阻断疗法可以通过增强T细胞介导的对肿瘤细胞的杀伤来规避免疫逃逸。
代谢重编程。
当癌细胞迁移到转移部位时，它们的新陈代谢会发生变化。大多数癌细胞在有氧条件下将葡萄糖转化为乳酸;这种现象被称为瓦伯格效应。这一机制导致ATP减少，并通过丙酮酸盐聚合为核苷酸合成的构建块产生细胞生长所需的大量亚单位，从而满足原代肿瘤细胞的增殖需求。癌细胞具有代谢可塑性，当细胞从增殖表型转变为转移所必需的迁移表型时，丙酮酸羧酸的含量增加，并且更高比例的丙酮酸进入三羧酸循环转化为乳酸。然而，这些运动细胞的高能量需求意味着通过三羧酸循环产生ATP是不够的。由于谷氨酰胺是最丰富的氨基酸，它可以被用来补充三羧酸循环和产生ATP。除了这些代谢转换外，侵袭性和迁移性表型的诱导还会导致脂质积累、脂肪酸摄取和脂肪酸转运蛋白过表达的增加。这些过程也与患者的不良预后相关。
代谢可塑性也很重要，因为癌细胞适应了新的环境并创造了一个转移前的生态位。次要部位的癌细胞依赖于增加的丙酮酸生成、谷氨酰胺代谢和增加的脂肪酸摄取。癌细胞在转移前的生态位中的代谢似乎取决于环境，取决于次要部位的营养可用性。很明显，癌细胞具有可塑性，可以根据需要从分解代谢转换为合成代谢，以适应环境和养分的可利用性。利用癌症细胞和正常细胞之间的代谢信号差异，阻断确保代谢级联中每个关键步骤满足能量需求的机制的疗法可以靶向这一代谢可塑性。
图3：肿瘤细胞-免疫系统相互作用
癌症模型。
有两种一般类型的动物模型用于模拟人类的癌症转移:可移植肿瘤模型和基因工程小鼠模型(GEMMs)(图4)。可移植模型可分为同系模型或异种移植模型。在同基因移植模型中，研究了来自小鼠的细胞系的肿瘤生长;因此，微环境与肿瘤细胞来自同一物种。这些模型缺乏人类肿瘤的遗传复杂性，而且小鼠与人类之间的差异可能导致观察结果与癌症患者的观察结果不同。异种移植模型是将人细胞系或人肿瘤组织移植到免疫抑制小鼠体内。由于缺乏功能性免疫系统，这些模型的效用受到限制。最近开发出的具有人源化免疫系统的小鼠使我们能够在免疫系统完整的情况下研究人类癌症的进展。然而，这些小鼠模型也有局限性，如MHC抗原的种特异性和淋巴结构欠佳，以及多种模型类型导致的变异性。可移植转移模型可进一步分为自发性或实验性。在自发模型中，癌细胞从原发肿瘤扩散到继发部位。在实验性转移模型中，癌细胞被注射到血管内，绕过了原发肿瘤的形成。可移植模型可用于检测癌细胞在循环系统、外渗物和次要部位定植的能力，但不能从原发肿瘤生长到转移前龛位形成的生理学表征。
图4：癌症的小鼠模型
可移植模型不允许研究肿瘤从初始突变到继发性转移的自然进展，因此研究人员依赖于GEMMs。在GEMMs中，使用组成性或可诱导的组织或细胞特异性遗传技术改变小鼠基因组，以促进肿瘤形成。GEMMs可以在肿瘤病毒或启动子(如MMTV)的控制下表达癌基因，如PyMT、Wnt1或Ras。GEMMs允许研究肿瘤相关基因、微环境和免疫系统。不幸的是，GEMMs发生转移可能需要数月时间，因此这些研究通常耗时耗力。此外，原发肿瘤可能在GEMMs中快速生长，并且可能难以通过手术切除来研究转移负荷。尽管有这些局限性，但小鼠模型的使用极大地加深了我们对转移的理解。
结论和展望：
为治疗转移性癌症患者开发更有效的疗法将需要更好地了解癌症转移。我们需要对混合E/M细胞、EMP、代谢重组、免疫重编程以及这些程序的相互交织进行更深入的探索。癌症转移治疗的未来将取决于我们对启动转移的过程的理解，EMP如何在特定细胞中获得，什么导致器官特异性转移归巢，以及免疫系统如何被癌细胞利用。没有单一的药物或治疗方法可以治愈癌症，而是多靶点的方法将是对抗癌症转移的关键。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2022.10.006
参考文献：
[1] Maria Castaneda, Petra den Hollander, Nick A. Kuburich, Jeffrey M. Rosen and Sendurai A. Mani, Mechanisms of Cancer Metastasis, Seminars in Cancer Biology, (2022) doi:https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2022.10.006
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