背景
过去十年，人们对胶质细胞，特别是星形胶质细胞在中枢神经系统 (CNS)功能中的作用进行了重大反思。越来越多的研究结果表明，星形胶质细胞不仅参与代谢和离子稳态的维持和营养功能的实现，还参与大脑的认知功能和信息处理。星形胶质细胞通过间隙连接连接形成星形胶质网络，利用代谢底物调节和供应神经元。近年来，研究揭示了星形胶质细胞相互作用障碍在神经系统病理性病变中的作用。由于衰老、病理或暴露于应激因素导致的星形胶质细胞网络的形态和功能重构非常令人关注。大量实验和临床研究表明，星形胶质细胞在许多中枢神经系统病变的发生中具有重要作用，包括肌萎缩性脊髓侧索硬化 (ALS)、帕金森病 (PD)和阿尔茨海默病 (AD)等神经退行性疾病。
简介
2022年11月2日，来自俄罗斯科学院普罗霍洛夫普通物理研究所的Sergey V. Gudkov及其团队在Ageing Res Rev (IF: 10.616)杂志上发表名为An emerging role of astrocytes in aging /neuroinflammation and gut - brain axis with consequences on sleep and sleep disorders的研究[1]。
研究要点
1、星形胶质细胞在神经退行性疾病的发生发展中起着重要的作用。
2、星形胶质细胞参与睡眠过程的稳态和昼夜节律调节。
3、暴露于微生物群可激活星形胶质细胞并导致神经炎症。
主要结果
星形胶质细胞与其它细胞的关系
星形胶质细胞突起与突触接触和星形胶质细胞膜上神经递质受体的邻近导致了三联突触假说，根据这一假设，突触由三个同等重要的部分组成：突触前末梢、神经元的突触后膜和周围的星形胶质细胞 (图1)。后来，三联突触的概念被转化为多部分突触理论。根据这一理论，突触的结构由以下要素表示：神经元的突触前膜和突触后膜、星形胶质细胞过程、小胶质细胞突起和细胞外基质。最后，报告了将神经组织的所有组成部分 (神经元、神经胶质、细胞外基质和血管网络)联合成单个系统的活跃脑环境的概念。
图1. 以星形胶质细胞介导调节的基本方式为重点的突触简化方案
星形胶质细胞和肠道微生物群-脑轴
有趣的是，一些研究中描述了肠道微生物群的脑轴。发现微生物群组成的改变以及菌群失调会导致多种神经退行性疾病，如阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化 (ALS)。Giovannini等人总结了关于肠道微生物群废物对星形胶质细胞介导和小胶质细胞介导的神经元功能调节的影响的现有数据。最近的研究表明，神经退行性疾病患者存在菌群失调，APP/PS1 AD小鼠模型也存在肠道微生物群失调。
星形胶质细胞和小胶质细胞在肠道微生物群/脑轴调节中的作用更令人感兴趣 (图3)。在没有微生物群的小鼠 (无菌小鼠)中，闭合蛋白和闭合蛋白-5的表达降低，紧密的细胞间连接紊乱，间质屏障 (IB)和血脑屏障 (BBB)的通透性增加。微生物群产物 (主要是丁酸盐)可维持这些屏障的完整性。事实上，微生物群对无菌小鼠的肠道再定植增加了间隙连接蛋白的表达，并促进了BBB完整性的恢复。BBB、NVU和GS的破坏会导致转运减少，并导致无法有效清除可在脑实质中积聚的毒性物质，从而导致神经炎症和随后的组织损伤。众所周知，活化的星形胶质细胞 (星形胶质细胞A1)表达和分泌细胞因子，破坏BBB通透性和血管周星形胶质细胞的活化 (星形胶质增生)，导致AQP4去极化，最终导致血脑屏障的血管和胶质淋巴调节障碍和紊乱。这些炎症性过程被认为是AD发病的早期阶段之一。
图3. 星形胶质细胞和小胶质细胞在调节肠道微生物-脑轴中的作用
星形胶质细胞在年龄相关性神经变性中的作用：以阿尔茨海默病 (AD)为例
事实上，反应性星形胶质细胞通过释放细胞因子、炎症性因子、一氧化氮和反应性氧物种，并通过破坏氧化还原状态，促进AD的神经炎症性变化 (图5)。研究表明，AD中的神经元通过与星形胶质细胞相互作用，增加胰岛素样生长因子1 (IGF-1)的表达，这可导致神经元形成更多的β淀粉样蛋白。反过来，Aβ可以刺激星形胶质细胞，导致NF-κB通路激活 (这被认为是AD神经炎症发生的一个重要因素)。因此，促炎细胞因子如IL-1β、IL- 6、iNOS和TNF-α的产生增加。事实上，反应性星形胶质细胞通过释放细胞因子、炎症性因子、一氧化氮和反应性氧物种，并通过促进氧化还原状态的破坏，促进AD的神经炎性变化 (图5)。研究表明，AD中的神经元通过与星形胶质细胞相互作用，增加胰岛素样生长因子1 (IGF-1)的表达，这可导致神经元形成更多的β淀粉样蛋白。反过来，Aβ可以刺激星形胶质细胞，导致NF-κB通路激活 (这被认为是AD神经炎症发生的一个重要因素)。因此，促炎细胞因子如IL-1β、IL- 6、iNOS和TNF-α的产生增加。
图5. 星形胶质细胞介导的AD神经炎症与神经变性的关系
结论及展望
众所周知，星形胶质细胞除了具有经典的营养功能外，还在睡眠、信息处理、衰老等复杂过程以及包括神经退行性疾病在内的各种病理状态的发展中发挥重要作用。星形胶质细胞虽然不具有电兴奋性，但可响应神经元活动产生Ca2+波。据认为，与神经元Ca2+信号相比，星形胶质细胞Ca2+信号的传输较慢有助于大脑活动的同步化。
原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163722002173?via%3Dihub
参考文献
1.Gudkov Sergey V,Burmistrov Dmitriy E,Kondakova Elena V et al. An emerging role of astrocytes in aging /neuroinflammation and gut - brain axis with consequences on sleep and sleep disorders.[J] .Ageing Res Rev, 2022, undefined: 101775.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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