Nature 惊奇大发现！经典癌基因可以产生奇怪小球，实实在在保卫癌细胞

以下文章来源于学术经纬 ，作者学术经纬

在对癌症的长期研究中，科学家发现一类基因往往会在癌细胞发展时异常表达，这些基因似乎与癌症发生有着密切联系，因此也被称作癌基因。

其实，癌基因本身也具有正常的生物学功能，例如研究得比较广泛的 myc 基因就属于一类经典癌基因，正常情况下，myc 基因编码的 MYC 蛋白可以通过 RNA 聚合酶控制转录，也可以协调 DNA 的复制，促进 DNA 损伤的修复。

而正是由于这一特性，myc 基因极大地影响了细胞的生长和发育，一旦突变，不受控制生长的细胞就成为了癌细胞。根据过往众多研究，myc 基因在几乎所有类型癌症的发生和发展中都有着不小的作用，不仅可以改变肿瘤的代谢，还能帮助它们逃避免疫系统。

从癌细胞的角度来看，myc 基因更像一个「助力者」，不过近日《自然》的重磅研究发现，myc 还能起着「保卫者」的作用，它们可以形成大量 MYC 蛋白然后排列组成球状来保护癌细胞的基因组。失去这些球状 MYC 蛋白，癌细胞会迅速死亡。

该项新研究由德国维尔茨堡大学的研究者领导，他们在过往一些研究中发现，重组的 MYC 蛋白在体外会形成多聚化，这也促使他们想了解细胞内部的 MYC 是否也会有着类似的行为。

▲MYC 蛋白在正常情况下会均匀地分布，但在面临压力状态时，则会形成球状结构（

来源：Team Martin Eilers / University of Wuerzburg）

借助专门识别 MYC 的荧光抗体，研究者对人骨肉瘤细胞中的 MYC 进行了探索。在显微镜下，作者可以清晰地看到一圈圈绿色的荧光，这展示的便是 MYC 多聚体，结构上来看，球状 MYC 蛋白外壁厚，但是内部是较空的状态。这些球状 MYC 的形状和大小也并非完全一致，而是有着一定区别。

除了肿瘤细胞，一些经过外界压力条件处理的细胞，它们的细胞核内部也会产生这样的球状 MYC 蛋白。总体来看，这种球状结构大约会由数千个 MYC 蛋白单体组成。

▲研究在癌细胞中观察到大小不一的 MYC 球状结构（

来源：参考资料 [2]）

这种结构在细胞内部其实显得非常突兀，MYC 蛋白为何要组装成如此形状，又究竟在做些什么呢？

根据作者的仔细观察，球状 MYC 蛋白还会拥有一些与 DNA 复制有关的蛋白，比如 BRCA1 和 FANCD2 蛋白。当它围绕在核仁周围时，BRCA1 就会大量增多，这些措施可以让其很好地保护停滞复制叉等基因敏感区域。

这些区域对于 RNA 合成、DNA 复制都非常重要，因此可能会出现不同聚合酶碰撞的可能性，从而给基因组带来不稳定性。而这一球状结构恰好就能阻隔不同酶之间的互作，降低 DNA 结构出错的可能。

而在一些活跃的启动子区域，球状 MYC 还能阻断反义转录，增强染色体稳定性。这些保护措施让癌细胞的 DNA 双链不容易产生裂口，这也是癌细胞在极端压力下还能逆向生长的关键。

▲HUWE1 参与的泛素化过程对球状 MYC 形成很关键（

来源：参考资料 [2]）

作者人为地在癌细胞中破坏了这一 MYC 球状结构，随后他们发现癌细胞 DNA 中出现了许多缺口，并且这些细胞往往存活不了多久就死亡了。这一现象也给予了研究人员极大的鼓励，他们认为一种全新的抗癌治疗方向正在出现。

「这些结果革新了我们对 MYC 的认知，尤其是为什么它们对肿瘤生长如此重要，」研究共同通讯作者 Martin Eilers 教授表示，根据研究的一些发现，HUWE1 泛素化连接酶参与的泛素化过程，对球状 MYC 生成是必需的。

Eilers 教授正在与维尔茨堡大学以及制药企业合作，尝试寻找可以干扰球状 MYC 生成的潜在药物。

转自：“丁香学术”微信公众号

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