浙江大学楼燕团队揭示 mRNA 纳米粒特性决定其抗新冠病毒体液免疫和细胞免疫的倾向性

2022 年 11 月 23 日，浙江大学医学院附属第一医院的楼燕团队、裘云庆团队与浙江大学药学院游剑团队合作在 Science Advances 发文，题为 Structural and biochemical characteristics of mRNA nanoparticles determine anti-SARS-CoV-2 humoral and cellular immune responses。研究不同 mRNA 脂质纳米粒在诱导抗新冠病毒（SARS-CoV-2）体液免疫和细胞免疫响应上的差异及其潜在机制。

2019 年新冠病毒（COVID-19）的对全球公共卫生和人类健康造成了巨大影响，疫情的爆发也促进了疫苗平台的开发和应用，尤其是基于 mRNA 脂质纳米粒的疫苗【1】。然而，目前对不同 mRNA 纳米载体在诱导抗病毒体液免疫和细胞免疫中的作用模式和作用差异仍缺乏系统性的了解。

病毒特异性体液免疫与细胞免疫是抗病毒疫苗免疫接种的首要目的，两者的协同配合决定了抗病毒免疫响应的有效性、持久性与安全性。体液免疫主要依赖抗体介导的中和作用【2-3】；而细胞免疫主要依赖于 CD8+ T 细胞对病毒感染细胞的靶向杀伤【4】。此外，在体液和细胞免疫反应期间可建立免疫记忆，以抵抗特异性病毒的入侵【5】。

在这项研究中，作者构建了三种常用的核酸纳米载体，即，脂质纳米粒（LNP）、阳离子纳米乳（CNE）和阳离子脂质体（Lipo），用于递送编码 SARS-CoV-2 受体结合域的 mRNA。通过肌肉注射免疫小鼠，检测小鼠血清中和真病毒（新冠病毒野生株和 Delta 突变株）感染的能力和血清 RBD 特异性 IgG 滴度，作为评价抗病毒体液免疫响应的指标；分离免疫小鼠的脾脏淋巴细胞，体外用新冠刺突蛋白再刺激后检测病毒特异性 T 细胞响应，作为评价抗病毒细胞免疫的主要指标。此外，考察了不同载体的体内生物分布情况和体外细胞摄取、胞内溶酶体逃逸及细胞转染能力来进一步分析不同载体的作用模式。

结果表明，纳米粒的结构特征和生化特性决定了其组织分布、细胞摄取和胞内转运，并最终决定抗病毒体液免疫和细胞免疫的激活情况。具体来说，LNP 主要由肌细胞摄取，在胞内绕过溶酶体降解，更多地诱导体液免疫；CNE 在树突状细胞中的溶酶体逃逸能力更佳，而 Lipo 靶向次级淋巴器官的能力更强，这些特性决定了 CNE 和 Lipo 这两种载体更倾向于诱导细胞免疫（图 1）。

图 1: LNP、CNE 和 Lipo 动员体液免疫和细胞免疫的潜在机制。

综上，该研究或许可以为抗击新冠疫情的 mRNA 疫苗的设计和临床应用提供指导。

该研究的通讯作者为浙江大学医学院附属第一医院的楼燕副主任药师和裘云庆教授，以及浙江大学药学院的游剑教授。论文第一作者为浙江大学的博士研究生施莹莹，研究方向主要为免疫调控和病理防治，研究工作和研究团队的详情可访问 https://person.zju.edu.cn/jyou。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo1827

转自：“丁香学术”微信公众号

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