深圳大学刘宝华团队开发新的报告基因，可以监测中年小鼠全身衰老并预测寿命

生理功能的逐渐下降和年龄相关疾病风险的增加对健康老龄化提出了挑战。多种抗衰老操作，已被证明对健康有益；然而，缺乏在全身水平上标记体内衰老的生物标志物，从而阻碍了抗衰老应用。

2022年11月17日，深圳大学刘宝华团队在Nature Communications发表题为“A Glb1-2A-mCherry reporter monitors systemic aging and predicts lifespan in middle-aged mice”的研究论文，该研究生成了一个Glb1+/m Glb1基因位点的Glb1-2A-mCherry（GAC）报告等位基因，该基因位点编码溶酶体β-半乳糖苷酶（一种在老年小鼠组织中升高的酶）。

GAC信号与实际年龄之间的线性相关性在中年（9至13个月）队列中建立Glb1+/m 小鼠。高GAC信号与心脏肥大和寿命缩短密切相关。此外，在肺中博来霉素诱导的病理性衰老中，GAC信号呈指数增加。Senolytic dasatinib和槲皮素（D+Q）降低博来霉素治疗小鼠的GAC信号。因此，Glb1-2A-mCherry报告小鼠监测全身衰老和功能下降，预测寿命，并可能促进对衰老机制的理解，并有助于开发抗衰老干预措施。

衰老是几乎所有组织和器官生理功能的逐渐恶化，因此是许多疾病最重要的危险因素。心肌细胞的肥大生长是心脏衰老的典型特征，衰老伴随着认知和记忆力的逐渐下降，这在AD中加剧并被用作早期诊断标志物。特别值得注意的是，AD患者遭受的记忆丧失比认知缺陷更严重，而经历正常衰老的个体则表现出相反的情况。在模拟AD的小鼠模型中，Senolytic dasatinib和槲皮素可消除衰老的少突胶质细胞祖细胞并改善炎症和认知缺陷。因此，了解衰老机制和监测衰老过程可为衰老相关病理的早期诊断、预防和治疗提供依据。

细胞衰老的积累是衰老的标志之一。在1960年代早期，Hayflick和Moorhead首次报道了体外培养的人二倍体细胞具有有限的倍增能力，称为复制衰老或Hayflick极限，这主要归因于端粒损耗。氧化应激、基因组不稳定和癌基因活化也会诱导衰老，称为应激诱导衰老 （SIS）。

衰老细胞倾向于获得溶酶体质量并增强β-半乳糖苷酶蛋白的表达，其活性可以在次优条件下检测到，称为衰老相关β-半乳糖苷酶在pH 6.0（SAβ-gal）下的活性。DNA损伤试剂博来霉素（BLM）可诱导以SAβ-gal为标志的肺上皮细胞衰老，衰老细胞还以累积的DNA损伤病灶γ-H2AX为标志；衰老相关分泌表型（SASP）的表达增加，值得注意的是，SAβ-gal的活性用于激活senolytic SSK1以消除衰老细胞并改善小鼠的健康。

在这项研究中，该研究生成了一个Glb1+/m Glb1基因位点的Glb1-2A-mCherry（GAC）报告等位基因，目的是在组织/器官和全身水平上进行实时成像和追踪衰老过程。研究发现GAC信号与小鼠中年（9-13个月）的实际年龄呈线性相关。高GAC信号可预测生理衰老期间的心脏肥大和寿命缩短。此外，GAC信号由BLM呈指数方式诱导，引起病理性细胞衰老。此外，senolytic dasatinib和槲皮素降低了BLM处理小鼠的GAC信号。因此，GAC报告小鼠将促进对衰老机制的理解和抗衰老干预措施的开发，以帮助治疗与衰老相关的病理。

细胞和组织衰老过程中Glb1 mRNA和蛋白水平升高（图源自Nature Communications ）

尽管老龄化研究取得了进展，但基本问题仍然存在。GAC报告小鼠与单细胞转录组学可以帮助剖析衰老/衰老异质性并促进抗衰老干预。该模型对于组织/器官衰老和病理学的研究特别有用，例如心功能障碍、AD、组织纤维化、代谢紊乱和伤口愈合。综上所述，GAC报告小鼠可以监测全身衰老和功能下降并预测寿命，这使其成为一个理想的模型，可以促进衰老机制的研究，以及衰老和衰老相关疾病的早期诊断，预防和治疗策略的制定。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34801-9

转自：“iNature”微信公众号

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