奶茶加汉堡赛过活神仙！沈西凌团队发现果糖加高脂肪饮食加速 2 型糖尿病发展的潜在机理

膳食果糖，特别是在高脂肪西式饮食的背景下，与 2 型糖尿病有关。尽管果糖对肝脏代谢的影响已被广泛研究，但很大一部分果糖首先在小肠中代谢。

2022年6月9日，杜克大学沈西凌及Ian Williamson共同通讯（武汉大学为第一单位）在Cell Metabolism 在线发表题为“Glycerate from intestinal fructose metabolism induces islet cell damage and glucose intolerance”的研究论文，该研究观察到高脂肪饮食 (HFD) 改变了小鼠小肠中的果糖代谢，导致来自果糖分解途径而非柠檬酸循环的有机酸池富集。

特别是，果糖衍生的甘油酸在体循环中维持在高水平，慢性甘油酸治疗在体内对胰岛细胞，尤其是 β 细胞造成损害。这些数据表明，脂肪消耗会增强肠道果糖代谢和其衍生的甘油酸的循环，这会长期损害胰岛细胞并导致随后的葡萄糖耐受不良。该研究模型提供了一种机制，将 T2DM 发病机制与富含果糖和脂肪的西式饮食的消费联系起来。

另外，2022年5月3日，杜克大学沈西凌等团队在Cell Stem Cell 在线发表题为“Patient-derived micro-organospheres enable clinical precision oncology”的研究论文，该研究使用具有温度控制和死体积最小化的液滴乳液微流体从低体积的患者组织中快速生成数千个微有机球 (MOS)，这是临床精准肿瘤学的理想患者衍生模型。一项对最近诊断出的转移性结直肠癌 (CRC) 患者的临床研究使用基于 MOS 的精准肿瘤学管道在 14 天内可靠地评估了肿瘤药物反应，该时间表适用于指导临床治疗决策。此外，MOS 捕获原始基质细胞并允许 T 细胞渗透，为测试免疫肿瘤学 (IO) 疗法（例如 PD-1 阻断、双特异性抗体和 T 细胞疗法对患者肿瘤）提供临床试验。

2022年2月7日，杜克大学沈西凌等团队在Developmental Cell 在线发表题为“Epigenetic basis of oncogenic-Kras-mediated epithelial-cellular proliferation and plasticity”的研究论文，该研究表明在 Kras 突变型肺泡 II 型细胞 (AEC2) 中，基于 FOSL1 的 AP-1 因子引导 mSWI/SNF 复合物增加基因组位点的染色质可及性，从而控制肿瘤转化所需基因的表达。总之，该研究结果表明肿瘤通过细胞类型特异性转录因子保留了其起源细胞的表观遗传记忆。分析表明跨组织保守的 AP-1 依赖性染色质重塑程序调节癌变。

在过去的二十年里，2 型糖尿病 (T2DM) 的患病率翻了一番，成为全球健康的主要威胁。尽管 T2DM 与遗传有关，但葡萄糖耐受不良的发展也是生活方式和饮食模式的结果。大量证据表明，作为西式饮食的一部分，食用含果糖的甜味饮料与 T2DM 的发生有关。膳食脂肪是西式饮食的重要组成部分，也与肥胖和 T2DM 有关。分析脂肪和单糖摄入的综合影响的研究发现，果糖（而非葡萄糖）夸大了膳食脂肪的有害影响。相反，果糖的致病作用在喂食高脂肪饮食的小鼠中更为突出，尽管其机制仍然未知。

高果糖喂养是诱导胰岛素抵抗的成熟模型。果糖摄入不会直接影响分泌胰岛素的 β 细胞，因为果糖转运蛋白的低表达会阻碍果糖的代谢，但会在向 β 细胞发出信号时与葡萄糖协同作用。虽然高胰岛素血症可能是由于高热量摄入和高果糖摄入导致肥胖，但肝脏中的果糖代谢似乎是代谢功能障碍的主要原因。

与葡萄糖分解代谢相比，果糖分解代谢可以迅速启动并产生大量乙酰辅酶A和甘油三磷酸 (Gro3P)，从而促进甘油三酯的从头合成和脂肪变性的发展。来自膳食脂肪和碳水化合物的代谢物可以通过主转录调节因子如碳水化合物反应元件结合蛋白（Chrebp 或 Mlxipl）、过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（Pparg）和甾醇调节元件结合蛋白-1c（Srebp- 1c 或 Srebf) 。肝脏果糖代谢也可以消耗局部 ATP 并产生大量尿酸，尽管它们与临床肝脏胰岛素抵抗和脂肪变性的关系仍在争论中。

文章模式图（图源自Cell Metabolism ）

最近的报告表明，通过将大量摄入的果糖转化为各种代谢物，肠道在很大程度上保护肝脏和其他内部器官免受果糖消耗的影响，例如增强脂肪生成和异位脂肪沉积。只有当摄入的果糖超过小肠的最大果糖代谢能力时，未转化的果糖才会“溢出”到肝脏（通过门静脉）和结肠。这些发现表明果糖的代谢并不局限于肝脏，因此有必要对其命运进行系统评估。然而，在 T2DM 的发展过程中，来自小肠的果糖衍生代谢物的贡献知之甚少，特别是在不依赖肝脏的情况下。

在这里，该研究观察到高脂肪饮食 (HFD) 改变了小鼠小肠中的果糖代谢，导致来自果糖分解途径而非柠檬酸循环的有机酸池富集。特别是，果糖衍生的甘油酸在体循环中维持在高水平，慢性甘油酸治疗在体内对胰岛细胞，尤其是 β 细胞造成损害。这些数据表明，脂肪消耗会增强肠道果糖代谢和其衍生的甘油酸的循环，这会长期损害胰岛细胞并导致随后的葡萄糖耐受不良。该研究模型提供了一种机制，将 T2DM 发病机制与富含果糖和脂肪的西式饮食的消费联系起来。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00189-9#%20

转自：“iNature”微信公众号

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