湖南大学生物学院唐松青发现RasGRP1促进急性炎症反应并限制炎症相关的癌细胞生长

急性炎症反应需要适当调节以促进病原体的清除和预防肿瘤发生的风险，但相关的调节机制尚未完全阐明。

2022年11月16日，湖南大学生物学院唐松青联合朱海珍教授和浙江大学王建莉教授在Nature Communications 发表题为“RasGRP1 promotes the acute inflammatory response and restricts inflammation-associated cancer cell growth”的研究论文，该研究报告了Ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白1(RasGRP1)是一种双功能调节剂，可促进急性炎症并抑制炎症相关癌症。在mRNA水平，Rasgrp1通过充当竞争性内源性RNA激活炎症反应，通过像海绵一样吸收大量microRNA let-7a特异性促进IL-6表达。Rasgrp1 3'端非翻译区的体内过度表达增强了野生型小鼠（Il6+/+）中脂多糖(LPS)诱导的系统性炎症和葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的炎症性肠病（IBD），但在白细胞介素6基因敲除小鼠(Il6-/-)中没有明显作用。

在蛋白质水平，RasGRP1过表达显著抑制了IL-6在肝细胞癌祖细胞样肿瘤微球体中的促肿瘤作用。对EGFR信号通路的检查表明，RasGRP1通过破坏EGFR-SOS1-Ras-AKT信号通路来抑制炎症相关的癌细胞生长。具有高RasGRP1表达的肿瘤患者比具有低RasGRP1表达的肿瘤患者更有利于临床预后。考虑到急性炎症很少导致肿瘤发生，本研究表明RasGRP1可能是急性炎症反应和炎症相关肿瘤生长的重要双功能调节因子。

IL-6是一种重要的炎症细胞因子，在感染或癌症期间均会表达，并被确定为临床干预的重要目标。几乎所有的基质细胞和免疫细胞都会产生IL-6，细胞因子、细菌和病毒是IL-6产生的主要诱导物。IL-6表达在静息先天免疫细胞中表达较低，但在被微生物成分如脂多糖(LPS)激活的固有免疫细胞中表达迅速升高。在生理免疫稳态条件下，静息先天免疫细胞中大量表达的let-7a，通过与IL-6 mRNA 3'端非翻译区(3'UTR)结合来抑制IL-6蛋白表达。然而，let-7在激活的先天免疫细胞中仅略微下调表达。因此，如何快速解除let-7对激活的先天免疫细胞中IL-6的抑制作用，尤其是在急性炎症反应期间，可能是炎症性疾病的潜在药物靶点。

microRNA (miRNA)是一类小的非编码RNA，它可通过促进mRNA降解或抑制翻译来调节基因表达。mRNA有时可以通过其3'UTR吸收许多它的靶miRNA。作为吸收miRNA的“海绵”，RNA转录本之间通过竞争结合它们共享的靶miRNA而相互调节彼此的表达，这种RNA被称之为竞争性内源性RNA (ceRNA)。基于对靶miRNA的竞争，ceRNA相互之间表现出正相关的时间、空间和疾病特异性表达模式。

最近的报告表明，mRNA、长链非编码RNA (lncRNA)、假基因和环状RNA(cirRNA)均可以作为ceRNA影响癌症或神经系统疾病的进展。当ceRNA的含量达到阈值后，它对miRNA的吸收通常才更具有竞争力。考虑到炎症细胞因子（如IL-6）的表达在急性炎症反应期间通常会快速而显著地上调。因此，在急性炎症应答过程中，机体如何通过ceRNAs调控方式，快速而有效的调控IL-6等炎症细胞因子的表达，仍有待进一步研究。

Ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白1(RasGRP1)是RasGRP家族的一员，是一种与Ras激活相关的鸟嘌呤核苷酸交换因子。RasGRP1的催化区域由一个Ras交换基序(REM)和一个细胞分裂周期25(CDC25)结构域组成，RasGRP1的调节区域包含两个EF-手（钙结合结构域）和一个C1结构域（DAG-结合域）。RasGRP1在T细胞中高表达，也可在B细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、神经元细胞和活化的巨噬细胞中检测到。

先前的研究表明，RasGRP1对介导Ras/Erk激活至关重要，从而促进T细胞的阳性和阴性选择。最近，越来越多的证据表明，RasGRP1与许多人类炎症性疾病有关。尽管RasGRP1的功能已在T细胞中得到广泛研究，但其在先天免疫细胞中的作用仍不清楚。阐明RasGRP1在先天免疫中的功能将有助于深入了解炎症性疾病的病理生理学和潜在机制。

在这里，研究者表明RasGRP1是急性炎症的重要调节因子，RasGRP1的mRNA通过与IL-6 的mRNA竞争性地结合let-7a，促进促炎细胞因子IL-6的产生，同时RasGRP蛋白通过抑制IL-6的促肿瘤效应，降低了炎症相关癌症发生的可能性，这或许可以解释为什么急性炎症很少导致肿瘤发生。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

总之，该研究表明，RasGRP1是一种关键的调节分子，它通过增加IL-6的产生来促进急性炎症反应，同时通过抑制EGFR-SOS1-Ras-AKT信号通路激活来抑制炎症相关肝癌细胞生长。在生理条件下，尤其是在急性炎症反应期间，RasGRP1对提高炎症应答强度和降低炎症相关癌症发生都可能具有重要作用。

本文的第一作者为湖南大学生物学院硕士研究生王聪，共同第一作者为湖南大学生物学院硕士研究生李雪、博士后薛斌斌、硕士研究生喻昌平、博士研究生王罗玲。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34659-x

转自：“iNature”微信公众号

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