空军军医大学张瑞团队发现肝糖原生成的调控新机制

肝糖原是血糖的主要来源，并控制哺乳动物的两餐之间的间隔。与成年对应物相比，哺乳动物幼崽的肝糖原储存不足；然而，人们对详细的分子机制知之甚少。

2022年11月17日，空军军医大学张瑞团队在Nature Communications 发表题为“N6-methyladenosine modification governs liver glycogenesis by stabilizing the glycogen synthase 2 mRNA”的研究论文，该研究表明与糖原储存模式相似，在小鼠肝脏生长过程中，mRNA中的N6-甲基腺苷(m6A)修饰逐渐增加。引人注目的是，在肝细胞特异性Mettl3基因敲除小鼠中，m6A修饰的缺失会破坏肝糖原的储存。

在机制上，肝脏特异性糖原合成酶Gys2的mRNA是METTL3的底物，在m6A介导的糖原生成中起着关键作用。此外，IGF2BP2是m6A的“阅读器”蛋白，可稳定Gys2的mRNA。更重要的是，GYS2的重建几乎挽救了Mettl3-cKO小鼠的肝糖生成。总的来说，METTL3-IGF2BP2-GYS2轴对于维持哺乳动物的肝糖原生成至关重要。

肝糖原维持两餐之间的血糖浓度。在人类中，糖原生成缺陷会导致不同类型的糖原贮积病，这可能导致某些儿科患者无法茁壮成长。在生理条件下，许多哺乳动物的肝糖原含量从出生到成年逐渐增加，而血糖浓度也有相似的模式。然而，这种现象的详细机制和生物学意义仍不清楚。

Gys2在人类中位于12p12.1，在黑猩猩、恒河猴、狗、牛、小鼠、大鼠、鸡和斑马鱼中是保守的。由该基因编码的蛋白质是肝糖原合成酶(GS)，它是糖原生成中的一种关键酶，可催化将α-1,4-连接的葡萄糖添加到生长的糖原链中。该基因的突变在儿童早期引起糖原贮积病0型(GSD-0)，症状为低血糖和肝糖原缺陷。然而，关于Gys2表达的调节知之甚少。

在一百多种RNA修饰中，N6-甲基腺苷(m6A)在1970年代被发现。m6A是真核生物mRNA中最丰富的修饰，并通过多种机制作为靶mRNA的表观转录调节剂。早在20世纪90年代，就有报道称MT-A70（近年被称为METTL3）具有m6A的甲基转移酶活性。然而，大约十年前，第一个RNA去甲基化酶、脂肪量和肥胖相关蛋白(FTO)的鉴定揭示了N6-甲基腺苷修饰是可逆的因此，主要由甲基转移酶样3(METTL3)、甲基转移酶样14(METTL14)和Wilms肿瘤相关蛋白(WTAP)组成的甲基转移酶复合物已被证明在哺乳动物细胞中充当m6A甲基转移酶，其中METTL3是复合物的基本催化组分。此外，一组包含YT521-B同源(YTH)结构域的家族蛋白(YTHDF)已被确定为m6A“阅读器”，它们通过调节pre-mRNA剪接、促进mRNA翻译和促进mRNA降解来控制mRNA命运。

重要的是，随着过去十年对N6-甲基腺苷修饰生化过程的深入了解，更多的研究已经向前推进，探索m6A在各种生物过程中的功能意义，包括DNA损伤修复、减数分裂、生物钟和肿瘤免疫监视。m6A修饰的全转录组映射揭示了细胞类型特异性甲基化靶标，表明m6A调节细胞类型特异性过程。肝脏是体内重要的代谢器官，维持其功能稳态对健康至关重要。

据报道，抑制m6A甲基化会降低PPaRα中的m6A丰度并增加PPaRα mRNA的寿命和表达，从而减少肝细胞中的脂质积累。此外，m6A修饰还可以协调肝脏中的性别二态代谢特征。男性肝脏失去m6A控制会增加肝脏甘油三酯的储存，导致更“女性化”的肝脏脂质成分。所有证据都支持m6A的动态修饰对于肝组织的多种生理功能至关重要。

在这里，该研究发现在小鼠生长过程中，m6A水平与肝细胞中的糖原含量呈正相关。引人注目的是，肝糖原在具有肝脏特异性Mettl3缺失的小鼠中几乎完全不存在。使用qRT-PCR(MeRIP-qPCR)对m6A甲基化RNA免疫沉淀测序的分析表明，METTL3诱导Gys2 mRNA中m6A水平的增加并促进IGF2BP2介导的Gys2 mRNA稳定性。重要的是，重新引入外源性GYS2可部分挽救体内Mettl3缺陷肝细胞中的糖原储存。此外，Mettl3和Gys2的共表达与其他哺乳动物的肝糖原储存有关。综上所述，研究表明METTL3-IGF2BP2-GYS2轴可能调节肝糖原数量。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

总之，研究揭示了控制哺乳动物肝脏糖原生成的METTL3-IGF2BP2-GYS2轴。一方面，该轴将哺乳动物幼崽的肝糖原储存限制在非常低的水平。因此，肝脏中糖原的短缺可以提高野生动物幼崽的安全性，因为它们需要父母喂食之间的间隔很短。另一方面，该轴增加了成年哺乳动物的肝糖原储存。在这种情况下，肝脏中丰富的糖原还可以通过在野外允许较长的两餐间隔来提高安全性并促进成年哺乳动物的生存。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34808-2

转自：“iNature”微信公众号

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