浙江大学赵斌/冯新华/中国科学院谭敏佳揭示细胞能量感受器AMPKγ全新作用机制

维持能量水平以驱动运动和与环境的物质交换是生命的基本原则。AMP激活蛋白激酶(AMPK)感知能量水平，是细胞能量反应的主要调节器。AMPK的γ亚基感知AMP与ATP的比值升高，并变构激活α催化亚基以磷酸化下游效应子。

2022年11月15日，浙江大学赵斌、冯新华及中国科学院上海药物研究所谭敏佳共同通讯在Molecular Cell（IF=19）在线发表题为“Energy sensor AMPK gamma regulates translation via phosphatase PPP6C independent of AMPK alpha” 的研究论文，该研究表明能量传感器AMPKγ通过磷酸酶PPP6C调节翻译，独立于AMPKα。

在这里，作者报告了AMPKγ的敲除，而不是AMPKα，抑制了由能量饥饿诱导的真核翻译延长因子2（eEF2）的磷酸化。作者鉴定PPP6C是eEF2的AMPKγ调节磷酸酶。AMP 结合的 AMPKγ 隔离 PPP6C，从而阻断 eEF2 的去磷酸化，从而抑制翻译伸长以保存能量并促进细胞存活。进一步的磷酸化蛋白质组学分析确定了以AMPKγ依赖性方式调节能量胁迫的PPP6C的其他靶标。因此，AMPKγ感知细胞能量可用性，不仅调节AMPKα激酶，还调节PPP6C磷酸酶和可能的其他效应子。

AMP活化蛋白激酶(AMPK)可磷酸化许多效应因子，以促进能量生产和降低能量消耗。例如，AMPK磷酸化乙酰辅酶A羧化酶1 (ACC1)抑制脂肪酸合成，磷酸化unc-51样自噬激活激酶1 (ULK1)启动自噬。真核生物的蛋白质合成需要消耗大量的细胞能量。据报道，AMPK可磷酸化并激活真核延长因子2激酶(eEF2K)。eEF2K依次磷酸化eEF2，阻止它与核糖体结合，从而阻止新生肽链的延伸，这一步骤消耗了大部分翻译相关的能量。

机理模式图（图源自Molecular Cell ）

AMPK是一种异质三聚体，包括催化α亚基、支架β亚基和调节γ亚基。在哺乳动物中，α和β亚基分别由两种异构体编码，而γ亚基则由三种异构体编码。在AMPKγ中，4个胱硫氨酸β合成酶(CBS)重复序列配对生成两个Bateman结构域，共同生成4个潜在的腺苷酸结合位点。AMP或ADP与AMPKγ结合，特别是与位点3结合，诱导AMPKα激酶的变构激活，促进AMPKα T172在激活回路中的磷酸化，并防止其去磷酸化。AMPKβ是连接α和γ的支架，β亚基的豆蔻酰化促进AMPK在细胞膜上的定位，这可能对AMPK的激活很重要。

系统发育分析表明，真核生物和古细菌之间AMPKγ保守良好，其中AMPKα不存在。因此，有人提出，真核AMPK途径是提供调节网络的细菌和提供能量传感器的古细菌之间的内共生的协同作用。AMPK复合体的这种模块化组织具有分离的能量传感和信号模块，提出了一个问题，即能量传感AMPKγ是否可以通过与其他效应器耦合来具有附加功能。在这里，该研究证明了AMPKβ / γ复合物在调节磷酸酶6催化亚基（PPP6C）中的AMPKα非依赖性功能。该机制通过eEF2磷酸化介导细胞能级对蛋白质翻译伸长的调节。

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)01058-9

转自：“iNature”微信公众号

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