中国医科大学张国华/王晓龙团队揭示慢性乙醇暴露引起抑郁障碍的新机制

乙醇，俗称酒精，是世界范围内常见的滥用物质之一，慢性乙醇暴露但不仅可以引起认知记忆障碍，还可以增加罹患焦虑、抑郁等精神障碍的风险，但具体的作用机制尚不明确。近年来认为肠道菌群可能在慢性乙醇暴露引起抑郁障碍的过程中发挥重要调控作用。

2022年10月24日，中国医科大学张国华/王晓龙团队在Molecular Psychiatry（IF=13）杂志在线发表了最新研究成果“Gut microbiota regulates chronic ethanol exposure-induced depressive-like behavior through hippocampal NLRP3-mediated neuroinflammation”，这项研究揭示了肠道菌群对乙醇所致抑郁障碍的调控作用，并确定了肠道菌群通过外周炎症及海马NLRP3炎性小体调控乙醇所致抑郁障碍的新机制。

肠道菌群被证实可通过多种途径影响中枢神经系统，并参与自闭症、抑郁症、帕金森病及阿尔兹海默症等多种神经精神疾病。部分研究亦提示肠道菌群在乙醇所致精神障碍中可能具有调控作用，但具体机制尚不十分明确。研究人员建立了慢性乙醇暴露模型，并加入复合益生菌制剂作为处理因素，发现摄入益生菌在一定程度上缓解了乙醇所致小鼠焦虑样、抑郁样行为及肠道菌群多样性的下降。这提示肠道菌群与乙醇所致精神障碍相关。

为了排除乙醇对于中枢神经系统的直接作用，研究人员采用了粪便菌群移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）的方式，将对照组及乙醇暴露组小鼠的肠道菌群移植给健康受体小鼠。研究发现，接受乙醇暴露小鼠肠道菌群后，受体小鼠表现出焦虑样、抑郁样行为和海马神经元损伤，证实了肠道菌群对乙醇所致抑郁障碍具有调控作用。研究人员同时发现，接受乙醇暴露小鼠肠道菌群移植后，受体小鼠海马NLRP3炎性小体激活、小胶质细胞激活，并伴有多种炎性因子/趋化因子的升高。

研究人员采用腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）降低海马NLRP3的表达后，缓解了慢性乙醇暴露引起的抑郁样行为和海马神经损害，但对小鼠肠道菌群的改变和血清内LPS、炎性因子的升高无显著作用，提示乙醇诱导抑郁障碍需要海马NLRP3的参与，且乙醇暴露小鼠升高的LPS及炎性因子为外周来源。研究人员进一步将AAV转染小鼠的肠道菌群进行FMT实验，发现接受乙醇暴露的供体小鼠虽未表现出明显的抑郁样行为，但其肠道菌群依旧可以引起受体小鼠的焦虑样及抑郁样行为、血清LPS及炎性因子升高、海马NLRP3炎性小体激活、神经炎症及神经元损伤。这表明外周LPS及炎性因子升高、海马NLRP3炎性小体的激活由肠道菌群的改变造成。

最后，研究人员通过多元因果中介分析的方式分析了LPS及炎性因子在不同种类菌群丰度到小鼠抑郁行为中的中介作用。

文章模式图（图源自Molecular Psychiatry ）

总之，该研究揭示了慢性乙醇暴露引起的肠道菌群改变，通过LPS及多种炎性因子激活海马NLRP3炎性小体，诱导神经炎症并引起焦虑样、抑郁样行为，为乙醇所致精神障碍的研究提供了重要理论基础。

中国医科大学法医学院张国华教授、王晓龙副教授为本论文的共同通讯作者，中国医科大学法医学院姚辉博士（目前就职于中山大学中山医学院法医学系）和中国医科大学附属第一医院的张大林博士为共同第一作者。中国医科大学为本文唯一完成单位。该研究得到了国家自然科学基金及辽宁省自然科学基金的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01841-y

转自：“iNature”微信公众号

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