中山大学苏士成团队揭示肿瘤成纤维细胞FcγR调控单抗耐药的机理

白细胞Fcγ受体(FcγR)介导的反应对治疗性抗体的疗效很重要；然而，人们对FcγR在其他细胞类型中的作用知之甚少。

2022年11月14日，中山大学苏士成团队在Cancer Cell 在线发表题为“CD16+ fibroblasts foster a trastuzumab-refractory microenvironment that is reversed by VAV2 inhibition”的研究论文，该研究表明在CD16+成纤维细胞培养曲妥珠单抗耐药微环境中，VAV2抑制逆转了这种微环境。该已经发现了人类乳腺癌中表达CD16 (FcγRIII)的成纤维细胞亚型。HER2+乳腺癌患者中大量存在的这些细胞与不良预后和曲妥珠单抗反应有关。

功能上，在曲妥珠单抗刺激下，CD16+成纤维细胞通过增强细胞外基质硬度减少给药。曲妥珠单抗和CD16之间的相互作用激活了细胞内SYK-VAV2-RhoA-ROCK-MLC2-MRTF-A通路，导致收缩力升高和基质生成。Rho家族鸟嘌呤核苷酸交换因子VAV2是CD16在成纤维细胞而不是白细胞中发挥功能所不可或缺的，靶向该因子可逆转CD16+成纤维细胞引起的粘连形成。总之，该研究揭示了成纤维细胞FcγR在耐药性中的作用，并表明VAV2是增强抗体治疗效果的一个有吸引力的靶点。

在不引起难以承受的毒性的情况下，选择性靶向肿瘤细胞是癌症治疗发展的主要挑战。因此，单克隆抗体(mAbs)是治疗各种恶性肿瘤最著名的靶向疗法之一。几乎所有临床使用的单克隆抗体都是IgG。已经证明，IgG Fc-Fcγ受体(FcγR)相互作用是多种临床批准的单克隆抗体和候选单克隆抗体产生最佳疗效的必要条件。

肿瘤中FcγR介导的免疫反应是高度多效性的，取决于不同的效应白细胞类型：(1)自然杀伤细胞(NK)通过释放穿孔素和颗粒酶来裂解抗体结合的肿瘤细胞，这被称为抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。(2)在抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)中，巨噬细胞可吞噬抗体结合的肿瘤细胞。(3)人树突状细胞(DCs)通过CD32a，它们唯一激活的FcγR，获得免疫复合物，介导抗原呈递，并启动抗肿瘤化疗。尽管FcγRs的功能多样性已经有了很好的记录，但之前关于FcγR在肿瘤中的作用的研究大多集中在白细胞上。

机理模式图（图源自Cancer Cell ）

FcγRs仅在造血系统中表达的传统范式发生了改变。例如，小鼠FcγRI可以在初级传入神经的外周端表达，并介导类风湿关节炎相关疼痛。海马神经元和肝脏内皮窦状细胞表达的CD32b与阿尔茨海默病和循环免疫复合物的清除有关。此外，CD32b在黑色素瘤和淋巴瘤细胞中的表达也有报道。然而，癌症非白细胞细胞中FcγRs的临床意义、功能和潜在机制仍不清楚。

粘连增生是肿瘤微环境(TME)的显著特征之一。肿瘤粘连形成的成分主要由成纤维细胞产生。成纤维细胞的功能异质性逐渐被认识到，越来越多的证据表明，癌相关成纤维细胞(CAFs)可以发挥促进或抗肿瘤作用。最近，作者和其他研究者通过特异性标记鉴定了几个具有不同表型和功能的CAF亚型。例如，由补体信号驱动的CD10+GPR77+成纤维细胞通过培养癌症干细胞(CSCs)的支持诱导化疗耐药。此外，根据一些常规标记，可将CAFs分为四个亚型。其中，αSMAHiPDGFRβHi CAFs通过吸引调节性T细胞诱导免疫抑制。尽管有了这些最新的进展，但是对CAFs的可塑性的认识仍然非常有限。CAF多样性的持续定义可能提高诊断高危患者的能力，并设计更有效的治疗方法。

该研究表明在CD16+成纤维细胞培养曲妥珠单抗耐药微环境中，VAV2抑制逆转了这种微环境。该已经发现了人类乳腺癌中表达CD16 (FcγRIII)的成纤维细胞亚型。HER2+乳腺癌患者中大量存在的这些细胞与不良预后和曲妥珠单抗反应有关。

功能上，在曲妥珠单抗刺激下，CD16+成纤维细胞通过增强细胞外基质硬度减少给药。曲妥珠单抗和CD16之间的相互作用激活了细胞内SYK-VAV2-RhoA-ROCK-MLC2-MRTF-A通路，导致收缩力升高和基质生成。Rho家族鸟嘌呤核苷酸交换因子VAV2是CD16在成纤维细胞而不是白细胞中发挥功能所不可或缺的，靶向该因子可逆转CD16+成纤维细胞引起的粘连形成。总之，该研究揭示了成纤维细胞FcγR在耐药性中的作用，并表明VAV2是增强抗体治疗效果的一个有吸引力的靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00506-2

转自：“iNature”微信公众号

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