赵勇/陆忠兵/张连峰通过基于溶菌酶的表达定义成年小鼠中新形成和组织驻留的骨髓来源巨噬细胞

组织内巨噬细胞来源于不同的前体细胞，表现出不同的表型。成人炎症或损伤组织的巨噬细胞的重建可以通过骨髓来源的单核/巨噬细胞实现。

2022年11月8日，中国科学院动物研究所赵勇、中国科学院大学陆忠兵及中国医学科学院/北京协和医学院张连峰共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=22）在线发表题为“Defining newly formed and tissue-resident bone marrow-derived macrophages in adult mice based on lysozyme expression”的研究论文，该研究基于溶菌酶的表达定义成年小鼠中新形成和组织驻留的骨髓来源巨噬细胞。该研究利用溶菌酶(Lysm)-GFP报道小鼠，作者发现肺泡巨噬细胞(AMs)、Kupffer细胞、红髓巨噬细胞(RpMacs)和肾脏巨噬细胞均为Lysm-GFP−，而胎儿肝脏、成人骨髓和血液中的所有单核细胞均为Lysm-GFP +。供体来源的Lysm-GFP+常驻巨噬细胞逐渐成为受体中的Lysm-GFP−，并形成组织常驻巨噬细胞的基因表达谱。因此，Lysm可用于区分病理条件下成年小鼠骨髓前体细胞中新形成的和长期存活的组织巨噬细胞。

该研究发现Irf4可能是所有组织中巨噬细胞分化所必需的，而细胞因子和受体途径、mTOR信号通路和脂肪酸代谢过程分别主要调控RpMacs、Kupffer细胞和肾脏巨噬细胞的分化。ST2、雷帕霉素的机制靶点(mTOR)和脂肪酸结合蛋白5 (FABP5)的缺乏差异损害了肺、肝脏和肾脏中组织内巨噬细胞从骨髓来源的单核/巨噬细胞的分化。这些结果表明，共享和独特的信号通路的组合协调形成了各种组织中巨噬细胞的分化。

在稳态和疾病条件下，巨噬细胞在不同组织和器官中具有不同的功能，这是组织内巨噬细胞异质性的基础。三种主要的组织巨噬细胞起源已经被确认；这些包括卵黄囊、胎儿肝脏和骨髓。成人骨髓来源的单核细胞根据年龄和生理或病理状态的不同，在不同程度上取代和维持各种组织和器官中组织内的巨噬细胞池，并具有不同的动力学。因此，所有器官(可能除了大脑)的组织内巨噬细胞都是由来自成人不同来源的巨噬细胞组成。

Lysm-GFP-巨噬细胞表现出与组织内巨噬细胞相似的表型（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

巨噬细胞在不同组织中的表型和功能被认为主要受局部组织微环境和生态位的塑造和调节。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)是诱导巨噬细胞成熟的重要生长因子。例如，GM-CSF在肺泡巨噬细胞(AM)的发育中发挥重要作用，TGF-β与GM-CSF联合诱导肺泡巨噬细胞表型。由三种不同的前体细胞类型发育而来的组织驻留巨噬细胞具有不同的基因表达谱，但当驻留在同一组织中时，最终具有相似的基因谱和功能表型。

然而，在不同的刺激条件下，募集的骨髓单核细胞可在组织中发育成不同的单核细胞源性巨噬细胞亚群。例如，注射溶血卵磷脂后，大脑中有两种主要的损伤反应小胶质细胞群。此外，通过肝脏中不同的Clec4f表达可以确定两种单核细胞衍生的Kupffer细胞亚型，而单细胞测序分析显示，在人类和小鼠肺癌中，多个巨噬细胞亚型由骨髓单核细胞发展而来。遗憾的是，目前由有限的生物标志物和定位系统来定义来自不同部位的不同组织巨噬细胞，确定成人骨髓来源的单核细胞分化为组织巨噬细胞过程中的转录谱变化一直具有挑战性。

在该研究中，作者发现在Lysm-GFP报告小鼠中，所有胎儿和成人骨髓来源的单核细胞均高表达溶菌酶(Lysm)，但组织内巨噬细胞未表达可检测到的溶菌酶。通过RNA测序(RNA-seq)和过继性转移成年小鼠骨髓源性单核细胞重建成年小鼠各组织中的巨噬细胞池，作者发现由Lysm-GFP+骨髓源性单核细胞分化而来的组织内巨噬细胞在转移早期为Lysm-GFP+，但在转移后期变为Lysm-GFP−。因此，可以用Lysm-GFP的表达作为标记物来区分小鼠体内新迁移或形成的骨髓源性组织驻留巨噬细胞与长期存活的组织驻留巨噬细胞。这为研究组织和器官中骨髓源性单核细胞的分化动力学和基因表达谱提供了一个有用的研究工具。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-022-00936-4

转自：“iNature”微信公众号

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