中山大学文海军/兰平/吴仲义发现单个肿瘤中隐藏着非常大的遗传多样性

尽管对肿瘤内部遗传多样性的关注，这种多样性实际上受到肿瘤细胞间亲缘关系的限制。基因组学研究已经充分支持了“Nowell dogma”，即同一肿瘤的细胞起源于单一的祖细胞。但与此同时，基因组数据也表明，如果肿瘤细胞是多种来源的，那么其多样性可能会增加10倍。

2022年11月11日，中山大学文海军、兰平及吴仲义共同通讯在National Science Review（IF=23）在线发表题为“Very large hidden genetic diversity in one single tumor-Evidence for tumors-in-tumor”的研究论文，该研究表明单个肿瘤中隐藏着非常大的遗传多样性-肿瘤中肿瘤的证据。该研究提出了一个进化假说，即一个肿瘤可能包含多个独立起源的细胞克隆，但只有一个大到足以被检测到。为了验证这个假设，作者在一个较大的肿瘤中寻找独立的肿瘤(或肿瘤中的肿瘤)。

对2例结肠肿瘤患者进行了高密度采样。病例1确实有13个大小不同的独立克隆，其中许多具有严重的突变负担和潜在的高度致瘤性。在情况2中，尽管进行了非常密集的搜索，但只能找到两个小型的独立克隆。这两个病例显示显性克隆的移动和转移非常相似。细胞最初在扩张的肿瘤中活跃移动，但在晚期几乎不移动。总之，肿瘤中的肿瘤是可能的，但可能非常难找到。尽管它们的体积很小，但却能提高肿瘤内的多样性。这种增加可能导致了与抵抗癌症治疗相关的基因多样性缺失。

肿瘤的耐药性被归因于单个肿瘤内细胞间的遗传多样性。多区域样本的测序确实发现了广泛的基因组多样性。然而，由于细胞之间的紧密系谱关系，每个肿瘤内部的遗传多样性仍然有限。

每个肿瘤肿块起源于一个祖细胞的观点在Nowell 的开创性论文中被有力地提出，这一观点被称为Nowell dogma。癌症基因组数据充分证实了Nowell 的理论，显示了同一肿瘤细胞共有数千个突变。由于系谱深度有限，任何两个无性系之间的最大差异都是适度的。例如，尽管Ling等人在单个肿瘤中显示了数亿个核苷酸变异(克隆和亚克隆)，但没有一对克隆的差异超过10个非同义突变，一对随机选择的细胞通常差异小于5个。最重要的是，这些细胞克隆通常不会偏离适应度中性的预期。换句话说，从一个共同祖先派生出来的变异大多表现得像中性噪音，没有什么功能意义。

与基因组分析相比，没有发现太多的适应性多样性，实证研究经常遇到耐药性，本质上是适应性多样性。这种明显的矛盾暗示着“缺失的多样性”的存在。一种经常被讨论的可能性是肿瘤微环境(TME)创造了空间异质性并促进了克隆多样性。这一猜想假设TME具有足够的异质性，细胞间也具有适应性多样性，但这两者都不容易证明。

案例1和案例2中的抽样方案（图源自National Science Review ）

如果肿瘤实际上包含多个独立来源的细胞克隆，但除显性克隆外，所有的细胞克隆都太小而无法检测，那么由于单一来源而导致的多样性有限的问题就可以解决。特别是，肿瘤的出现可能表明局部TME的某些性质有利于多起源。对于多个独立起源的克隆，细胞之间的最大多样性很容易是> 200编码突变，这可以从个体间的肿瘤中推断出来。这种分化程度远远大于同一肿瘤的两个细胞克隆之间的分化程度，通常编码突变小于10个。

该研究表明单个肿瘤中隐藏着非常大的遗传多样性-肿瘤中肿瘤的证据。该研究提出了一个进化假说，即一个肿瘤可能包含多个独立起源的细胞克隆，但只有一个大到足以被检测到。为了验证这个假设，作者在一个较大的肿瘤中寻找独立的肿瘤(或肿瘤中的肿瘤)。

对2例结肠肿瘤患者进行了高密度采样。病例1确实有13个大小不同的独立克隆，其中许多具有严重的突变负担和潜在的高度致瘤性。在情况2中，尽管进行了非常密集的搜索，但只能找到两个小型的独立克隆。这两个病例显示显性克隆的移动和转移非常相似。细胞最初在扩张的肿瘤中活跃移动，但在晚期几乎不移动。总之，肿瘤中的肿瘤是可能的，但可能非常难找到。尽管它们的体积很小，但却能提高肿瘤内的多样性。这种增加可能导致了与抵抗癌症治疗相关的基因多样性缺失。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/nsr/nwac250

转自：“iNature”微信公众号

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