中华医学科研管理杂志, 2022,35(5) 王情情, 苗苗, 赵海娟, 等.
摘要
目的
分析临床试验启动前各环节审批耗费时间情况，探讨临床试验启动效率的影响因素。
方法
回顾性分析北京医院2020年1月至2021年6月启动的药物临床试验启动前各环节审批耗费时间，比较不同情况的药物临床试验合同签署时间和启动时间。
结果
医院自2020年至2021年6月启动的药物临床试验合同签署中位时间为19(11~26)天，从立项审批通过到召开启动会中位耗时235(175~317)天。不同的试验分期、不同申办方发起、不同药物类型、医院是否为组长单位的临床试验间合同签署时间差异无统计学意义(P>0.05)。Ⅲ期药物试验相对于其他期别的试验启动前耗费时间最长，国外制药企业发起的临床试验相对于国内制药企业发起的试验启动时间的中位数为136天(P<0.05)。
结论
临床试验机构优化项目管理流程，将合同审批及伦理审查前置，鼓励申办方使用本院模板文件；各专业设置GCP联系人，统一负责临床试验相关事宜；申办方提高内部流转沟通效率，尽快根据中心要求递交审查资料，双方建立良好的沟通反馈机制，有利于缩短临床试验启动时间，提高启动效率。
新药研发成本约为26.5亿美元[]，而在新药研发过程中，临床试验环节尤为重要——大约占整个新药开发成本近60%。新药临床试验的周期较长，节约时间能够减少研究成本，为企业带大巨大经济效益，也能使新药尽快上市惠及广大患者。近年来，为推动医药卫生事业发展，国家药监局出台了一系列鼓励创新、加快审评审批的举措，其中包括调整药物临床试验审评审批程序[]、临床试验审批默示许可制和临床试验机构备案管理[]等。不断加快新药上市，使急需治疗的患者能第一时间用上新药。这些措施大大加快了临床试验的审查速度，也使我国临床试验得到迅速发展，临床试验机构开展临床试验的能力也大大提高，包括肿瘤药物试验[]、内分泌和代谢相关药物试验[]等。目前，我国新药临床试验启动前需要历经临床试验申请审批、立项审查、伦理审查、人类遗传资源申报审批、合同洽谈和签署等一系列步骤，才能真正进入受试者招募和入组阶段。启动时间是影响新药临床研发阶段速度的重要因素。本研究旨在分析临床试验启动前各项准备工作所需时间及其影响因素，结合实际工作思考简化各项流程、优化项目管理方法，为提高临床试验启动效率提供参考依据。
01
材料和方法
1.1 对象
梳理北京医院自2020年1月－2021年6月启动的临床试验及签署的临床试验合同，统计项目启动前各流程时间周期。分析自2020年以来医院启动的药物临床试验项目情况，包括登记号、项目名称、试验分期、申办方、药物类型、组长单位、立项日期和启动日期等信息。
1.2 方法
回顾性分析医院临床试验启动前各流程的平均耗时情况，包括立项审批、合同签署、伦理审查和人类遗传资源申请。合同签署时间为纸质合同递交至签署完成的时间，启动时间为立项审批通过至试验启动的总时间，所有时间均根据自然日计算。
不同药物临床试验项目情况包括：试验分期(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、其他)5类，申办方类型(国内制药企业、国外制药企业)2类，药物类型(化学药物、生物制品、中药)3类，医院是、否为组长单位2类。
1.3 统计学处理
采用SPSS 22软件进行统计分析，计量资料用中位数(四分位间距)表示，两组间比较用Wilcoxon秩和检验，多组间比较用Kruskal－Wallis秩和检验，以双侧P<0.05认为差异有统计学意义。
02
结果
2.1 项目一般情况
医院自2020年1月至2021年6月共启动药物临床试验87项，其中I期临床试验15项(17.24%)，Ⅱ期临床试验24项(27.58%)，Ⅲ期临床试验40项(45.98%)，IV期临床试验5项(5.75%)，其他3项(3.45%)；国内制药企业发起的临床试验为59项(67.82%)，国外制药企业发起的临床试验为28项(32.18%)；试验药物为化学药物的43项(49.42%)、生物制品42项(48.28%)、中药2项(2.30%)；医院为组长单位的临床试验20项(22.99%)，参加单位67项(77.01%)。
临床试验启动前审批流程包括立项、合同洽谈及签署、伦理审查和人类遗传资源申请。其中，立项审批平均耗时3天，合同洽谈平均耗时54天，合同签署平均耗时19天。根据合同金额不同和花费时间不同，合同金额小于30万元时，平均签署时间为11天；合同金额为30万~50万元时，平均签署时间为21天；合同金额大于50万元时，平均签署时间为32天。伦理委员会平均审查时间为：快速审查方式为7天，会议审查方式为17天。人类遗传资源申请平均耗时35天。医院启动前审批流程见图1，若涉及人类遗传资源申请，需在启动前完成人类遗传资源审批。
图1临床试验启动前流程
2.2 不同类型药物临床试验合同签署时间及启动时间比较
医院自2020年1月至2021年6月启动的87项药物临床试验中，合同签署时间平均为19(11~26)天，从立项审批通过到召开启动会平均耗时235(175~317)天。不同的试验分期、不同申办方类型、不同药物类型、医院是否为组长单位的临床试验间合同签署时间无显著性差异(P>0.05)。
不同试验分期的项目启动时间有所不同，其中Ⅲ期药物试验启动前耗时最长，为301(234~402)天，显著大于其他分期的试验(P<0.05)。国内制药企业发起的药物试验启动时间比国外制药企业发起的药物试验启动时间平均缩短136天，组间差异均有统计学意义(P<0.05)。不同药物类型及医院是否为组长的药物试验启动时间未见显著性差异(P均>0.05)(表1)。
表1不同药物试验合同签署时间及启动时间比较
03
讨论
临床试验准备工作包括从项目立项到研究中心启动的一系列流程，此阶段需申办方、合同研究组织和临床试验机构各方的沟通合作，各流程花费时间的影响因素众多，时间管理需求迫切。本研究中统计的启动前各流程时间除合同洽谈为机构和申办方双方洽谈的时间外，其他均为医院内部审批时间，未包含申办方流转时间，如递交伦理资料和申办方内部合同签署等。Ⅲ期临床试验在较多中心同时进行，在审批过程中既要保证方案在各中心的一致性，又要考虑各中心的特殊性，所以审批更为复杂，启动前耗费时间更长。国外制药企业发起的临床试验相比国内制药企业发起的临床试验更多地涉及到人类遗传资源审批流程，且启动前各流程中遇到问题需要沟通反馈时，申办方内部机制更为复杂，关联人多，审批周期更长。
国内某机构研究发现启动前的各环节中合同审签耗费时间最长[]，同时国外一项研究发现合同签署时间对启动时间影响最大[]。因线上洽谈时申办方反馈时间差异很大且医院无法控制，所以本文中合同签署时间均指医院签字盖章流程时间，其占启动时间的比例并不高。但若将合同洽谈时间与合同签署时间合并计算，耗费时间约占医院各项审批流程的60%，约占整体启动时间的30%，因此缩短合同的审查时间对于提高临床启动效率至关重要。医院合同审签流程为立项后专人负责线上洽谈电子版合同，洽谈内容为机构办项目管理员就合同内容的完整性、经费及付款节点等进行初步的沟通，定稿后申办方递交纸质版进行医院签字盖章流程，可以减少纸质版合同往复修改的时间，且医院正在试行线上合同审签，将更能缩短合同签署时间。各临床试验机构可制定并发布合同模板及注意事项，设立专人负责合同审批事项并建立快速有效的反馈机制，与申办方或合同研究组织签订框架协议，优化合同审批流程。
伦理审批时间长也是影响临床试验进度的重要原因之一[]。伦理审查前置既能缩短临床试验启动前时间，同时能强化伦理委员会和伦理审查的独立性[]。伦理审查前置在保证新药临床试验科学性和保障受试者权益的情况下，能够极大节约临床试验的启动时间(约为20~50天)，从而加快新药临床试验启动的速度，助力新药尽快上市[]。伦理委员会需充分审查试验的立项依据和背景，把控试验方案的科学性，判断受试者的风险受益比，这对伦理委员会的审查能力及效率挑战很大。申办方应重视提高方案及相应文件的科学性和合理性，邀请研究者、统计学专家和伦理审查专家提前介入，从源头控制可能降低审查效率的因素[]。
本研究纳入的不同类型项目间差异较大，启动时间最短的项目仅用了63天就完成了立项审批到启动前的工作，而耗费时间最长的项目则花费了700余天。通过对个案进行定性研究，发现这与申办方的工作密切相关，如合同洽谈过程中，每版合同意见需要1~2个月反馈，这些时间严重影响了启动时间。申办方应该了解各分中心的不同要求，充分做好各项准备工作，及时递交资料及反馈中心提出的问题和意见。同时，项目管理工作中发现，医院设有GCP联系人的专业在药物临床试验启动前的工作推进中，流程更为顺畅，合同定稿及反馈效率明显更高。建议各专业增设一名GCP联系人，统一负责与申办方协调合同沟通事宜，因为各专业承接的临床试验类型集中，合同内容较为类似，专人负责能够大大提高效率，减少多人对接因为不熟悉流程造成的时间浪费。2020年初，新型冠状病毒疫情在全国蔓延，同年6月，北京暴发新冠肺炎疫情，对机构及申办方等各方的项目进程均有所重大影响。疫情期间，众多临床试验暂缓启动[]，申办方在递交资料环节延迟很多时间，若申办方能够做到每个环节连续进行，去除不必要的时间消耗，启动时间能提升到120~140天。目前，我国已进入疫情常态化，我院在做好疫情防控的基础上制定了临床试验工作管理规定等文件，保证了临床试验安全有序开展。申办方应及时了解各机构对于疫情防控工作的管理要求，力求在遵守管理规定的前提下，减少文件递交等自身时间消耗。
综上所述，临床试验启动前各环节耗费时间长，影响启动时间的因素主要为试验分期和申办方类型，与临床试验机构和申办方的工作效率密切相关。为提高临床试验启动效率，可采取如下举措：第一，临床试验机构应细化项目管理的各项环节，建立合理高效的审批流程，并设立专人负责，公开立项审查、合同审批等的资料模板、注意事项和联系方式并及时更新，避免申办方遗漏重点，反复沟通带来不必要的时间浪费。第二，临床试验机构可在保证临床试验的科学性和受试者权益得到有效保障的前提下，采取合同审批和伦理审查前置等可操作性强的方法，将临床试验启动前的多项流程并行，加快项目审批进度，大力缩短等待时间。第三，临床试验机构应完善健全自己的合同和伦理审查文件模板，对于本院模板文件设置快速通道，以此鼓励申办方使用本院的模板及提高机构审查效率。第四，建议各专业设置一名GCP联系人，统一负责临床试验相关工作，既有助于提高临床试验启动效率，又能提升临床试验质量，同时可以减轻研究者负担。第五，申办方或合同研究组织应关注各中心对于项目审查的不同要求，改善内部流程，减少递交资料延迟等不必要的时间消耗，在各环节提前做好准备，与中心建立良好的沟通反馈机制，有利于缩短临床试验启动时间。
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