STEP 5试验：索马鲁肽对超重或肥胖成人的两年疗效评估

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题目：Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial

期刊：Nature Medicine

IF：87.241

发表时间：2022年10月10日

通讯作者单位：阿拉巴马大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-022-02026-4

主要内容：

减肥药物试验所面临的挑战使得良好的试验设计成为必要--正如semaglutide的STEP 5试验所强调的。

为了将减肥药物推向市场，其制造商必须使监管机构（例如美国食品和药物管理局）相信该药物的安全性、有效性和质量。对于减肥来说，公众对药物的 "广泛渴望 "使得监管机构的作用尤为重要，因此指南严格规定了试验的设计。与此相呼应的是，最近对减肥药物治疗的随机试验包括共同主要终点和估计值--这些概念对于临床医生和消费者来说可能是陌生的，偶尔也会感到困惑。作者在《Nature Medicine》杂志上介绍的semaglutide减肥的STEP 5试验中就包含了这两点--该试验显示（通过使用两个估计值）相对于使用安慰剂的体重减轻而言，使用该药物的体重减轻幅度大且持续。

STEP 5试验随机分配参与者每周接受semaglutide（2.4毫克）或安慰剂的皮下注射，除此之外还有试验人员支持的饮食和体育活动的干预措施。该试验招募了体重指数超过30毫克公斤/平方米，或至少27公斤/平方米且至少有一种与体重有关的合并症（具体而言，高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸障碍或心血管疾病）的人。对皮下注射semaglutide用于糖尿病患者减肥的评估是单独进行的，糖尿病是一种明确的体重相关的合并症。

在STEP 5试验中，研究人员不是选择了一个而是两个主要终点：从基线到第104周的体重变化百分比（连续结果）；以及参与者是否减少了至少5%的体重（一个 "是/否 "结果）。通过这样做，研究者没有给自己 "两次获胜的机会"；与多个主要终点相比，共同主要终点必须同时达到统计学意义才能宣布试验成功。这一监管要求增加了正面结果反映真相的机会。此外，如果试验的规模足够大，它可能会显示出统计学上的显著差异，而体重下降的程度却微不足道。包括一个反映有临床意义的体重减轻（在这种情况下，≥5%的体重）的终点，可以提高临床获益的概率。STEP 5研究者对终点进行了分层测试，首先分析体重变化的百分比，然后进行二元终点，再进行二级终点，直到达到不显著的测试结果。

STEP 5研究还包括 "估计值"，即对仔细指定的临床问题的答案。因此，"估计值框架 "要求研究者明确说明试验要回答的问题。该框架有助于这样做，并扩展了流行的PICO（人口-干预-比较-结果）框架，该框架也被用于构建临床试验问题。估计框架包括PICO的组成部分，再加上以下内容：统计方法的总结性措施（例如，从逻辑回归中得出的失去至少5%基线体重的赔率）；以及并发症。反映了国际协调委员会E9临床试验统计原则22年来的唯一一次实质性更新，这次关于估计值的更新在逻辑上指出，"试验的设计需要与估计值相一致 "。

该附录还鼓励 "对间歇性事件进行深思熟虑的设想"；也就是说，明确描述分析将如何处理它们。间接事件是指在随机分配和试验结束之间发生的事件。这些事件可能包括停止治疗、使用 "救援 "治疗、在治疗组之间转换、甚至在研究结束前死亡。所有的试验都会发生间歇性事件，但尤其困扰着减肥试验。例如，尽管盲目减肥试验的参与者被蒙上了治疗的面纱，但那些拿着镜子或秤的人对结果并不盲目；如果他们的体重没有减轻，他们可能会加倍努力节食，或者在沮丧中停止治疗。他们可能转向其他有效的治疗，包括减肥手术。那些成功减肥的人可能会加大运动量，导致更大的体重下降，尽管是非药物性的。由于许多间歇性事件可能意味着某些数据不可用，估计框架鼓励明确分析将如何处理这一问题。

在STEP 5研究中，有两个估计值。第一个是 "治疗政策估计值"，描述了治疗的平均效果，而不考虑依从性和救援治疗。分析结果时只考虑到随机分配的治疗，反映了参与者的经验。可以说，它是最有可能对病人和临床医生有用的估计。调查人员利用参加最后称重的人的现有信息，推算出未参加试验的人在试验结束时的体重可能是多少。他们按治疗组并根据参与者是否仍在接受治疗分别进行；然后，他们使用随机化时的体重指数和体重、性别以及最后一次体重的时间和数值。这种 "多重推算 "方法可能是对 "最后一次观察转发 "方法的改进，后者依赖于参与者停止治疗后体重不发生变化这一（不现实的）假设。

第二种是 "试验产品估计"，假设所有随机分配的参与者都按计划服用了药物或安慰剂，则处理所有随机分配参与者的平均治疗效果。这个 "假设的 "估计值对任何想知道正确服用semaglutide时效果如何的人都会感兴趣。对于引起不良反应和低依从性的治疗，这个假设的估计值可能不能反映 "平均 "人的情况。幸运的是，semaglutide的耐受性良好，只有不到6%的参与者停止治疗。

STEP 5试验显示，无论是哪种估计值，都有明显的有效性。然而，该试验提出了几个问题。它表明，与设计类似的STEP 1试验的68周持续时间相比，治疗的时间更长，但治疗可以和应该延长多长时间仍是未知数；肥胖是一种慢性疾病，许多人可能需要治疗超过2年。制造商向国家健康和护理卓越研究所建议，无论体重是否减轻，semaglutide的治疗在2年内停止。不受利益相关者欢迎的是，这一建议与STEP 4停药试验的结果不一致，在该试验中，接受semaglutide治疗的参与者换成安慰剂后体重增加，而继续服用semaglutide的参与者体重下降。此外，当伴随着生活方式的干预时，semaglutide的效果如何也是未知的，因为STEP 5的特点是定期咨询、个人联系和日记回顾。最后，semaglutide对体重低于STEP 5的人有什么好处仍是未知数。人们希望，回答这些问题的未来试验将得到明确界定的估计值的支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-022-02026-4

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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