当胰岛素不够用时：针对1型糖尿病的胰高血糖素

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题目：Association of step counts over time with the risk of chronic disease in the All of Us Research Program

期刊：Nature Medicine

IF：87.241

发表时间：2022年10月3日

通讯作者单位：加州大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-022-02011-x

主要内容：

大多数1型糖尿病（T1D）患者不能达到血糖目标，增加了长期糖尿病相关并发症的风险。尽管如此，T1D的治疗仍然以胰岛素为中心，只有一种药物--pramlintide--被批准作为辅助治疗，由于需要定期进行餐前注射，吸收受到阻碍。解决胰高血糖素（促进肝脏产生葡萄糖）的失调已经成为缓解T1D患者高血糖的一个有希望的策略。在《Nature Medicine》杂志中，Pettus等人介绍了一项评估胰高血糖素受体拮抗剂在T1D患者中的2期随机试验结果。

胰高血糖素的作用是提高血糖水平；但尽管有高血糖，T1D患者的胰高血糖素分泌过多，包括对食物摄入的矛盾的胰高血糖素反应。这加剧了碳水化合物摄入时发生的餐后高血糖，而速效胰岛素的药效学延迟又进一步影响了这种情况--其活性在给药后很久才达到峰值。瞄准这种不适当的胰高血糖素分泌是缓解T1D患者高血糖的一个潜在策略。胰高血糖素本身早已被确定为治疗T1D患者严重低血糖的关键药物，因为这些人不能依靠有效的胰高血糖素反应来恢复葡萄糖水平。然而，在高血糖的情况下利用对抗胰高血糖素分泌失调的药物只是最近才被探索出来。

胰高血糖素受体拮抗剂的最初研究是在2型糖尿病患者中进行的。然后，一项1期随机试验在21名T1D患者中研究了胰高血糖素受体拮抗剂volagidemab单抗。在这项研究中，皮下注射单次70毫克剂量的volagidemab单抗（其半衰期为7-10天），在治疗后的24-48小时内，治疗组的每日胰岛素用量减少了14%--而安慰剂组的胰岛素用量增加了12%。在治疗后的第6-12天，没有观察到每日胰岛素剂量的明显变化；然而，治疗组在葡萄糖水平目标范围内的时间增加了，在高血糖状态下的时间减少了9。

在这些发现的基础上，Pettus等人现在报告了一项为期12周的每周注射volagidemab单抗的第二阶段研究结果。他们研究了两种不同剂量（35毫克和70毫克）与安慰剂的安全性和有效性，采用双盲随机对照试验设计，每周给药12周。资格标准包括T1D诊断，血红蛋白A1c（HbA1c）水平为7-10%，胰岛素需求量<1单位kg-1天-1。在被招募的79名参与者中，年龄中位数为42岁，糖尿病病程中位数为19.5年。

在第12周，主要结果是每日胰岛素使用量的变化，35毫克volagidemab单抗为-7.59单位，70毫克volagidemab单抗为-6.64单位，安慰剂组相当稳定，为-1.27单位，代表总胰岛素剂量的变化分别为-14.95%、-10.77%和-3.28%。虽然这些变化没有达到统计学意义，但从临床的角度来看，它们是有意义的，特别是考虑到伴随的HbA1c改善。事实上，在35毫克和70毫克的volagidemab单抗组中，观察到的HbA1c的临床相关减少分别为0.64%和0.60%，与安慰剂组的0.11%的减少形成鲜明的对比。

其他血糖指标主要是由七点血糖图谱得出的数据，因为可穿戴式连续血糖监测仪的数据采集不成功，而这种监测仪本来可以提供每天多达288个读数的更有力的数据集。然而，volagidemab单抗组的平均血糖较低，在目标范围（70-180毫克/升）内花费的时间比例增加--三组中花费的时间低于范围（<70毫克/升）的比例相似。

把这些结果放在背景中，重要的是要注意，尽管该试验没有达到主要结果，但结果是相当引人注目的。在临床试验的计划阶段，主要结果指标的确定是为了给样本量的估计提供依据；然而，这个主要结果可能不是新疗法或技术的临床重要性的最佳指标。在本试验中，胰岛素剂量的变化没有达到统计学意义；然而有资格参与的人需要有7-10%的基线HbA1c，这表明需要增加胰岛素剂量以达到美国糖尿病协会的目标，即<7%。volagidemab单抗的真正好处体现在其使用后达到的A1c下降，接近或超过其他辅助药物（如钠-葡萄糖协同转运剂或胰高血糖素样肽受体激动剂）或甚至更先进的技术，包括自动胰岛素输送系统。事实上，volagidemab单抗组的参与者中，HbA1c降低0.4%或更多的比例几乎是安慰剂组的2倍。这些初步结果显示，对于T1D患者来说，这是一个很有希望的策略，旨在最大限度地减少异常的胰高血糖素分泌，这也是他们经历的高血糖的原因。

需要更长时间和更大的研究来回答有关使用胰高血糖素受体拮抗剂的关键问题，特别是为了进一步评估该制剂的安全性。在Pettus等人的研究中，治疗组出现了肝脏转氨酶、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和收缩压的升高。确定转氨酶的升高是否持续或随时间而恶化，以及潜在的病因，对了解这一点很重要。扩大资格标准是很重要的，因为许多T1D患者可能正在服用降压药和/或降脂疗法，这可能会改善本试验中注意到的LDL和血压的变化。此外，目前还不知道服用胰高血糖素受体拮抗剂是否会影响注射或鼻内胰高血糖素对严重低血糖事件的治疗；这一点很重要，因为对严重低血糖的快速有效治疗对使用胰岛素的人来说仍然至关重要。该研究结果还提出了与35毫克和70毫克volagidemab单抗剂量之间的机制差异有关的问题。事实上，剂量越大并不总是越好，在未来的试验中测试的适当剂量应该得到非常仔细的评估。最后，随着连续血糖监测在临床护理中的普及，允许参与者使用他们自己的传感器来进一步描述血糖的特征将是谨慎的，并将有助于数据的采集。

随着补充T1D胰岛素制剂的辅助治疗的发展，治疗的格局将发生变化，允许2型糖尿病的个性化治疗，即不仅根据血糖疗效，而且根据副作用、对体重的影响和对重要器官系统的保护来选择制剂。随着我们开始开发T1D的精准医学方法，在胰岛素管理中增加的新策略可能有利于特定的糖代谢情况，包括随着高体重指数变得越来越普遍，需要进行体重中立或体重负性的治疗。正在进行的研究将帮助我们了解T1D患者的特点，这些胰高血糖素受体拮抗剂可能对他们最有用。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-022-02011-x

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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