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题目：ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2022年9月7日
通讯作者单位：康奈尔大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05141-x
主要内容：
必须积极控制免疫系统以预防炎症性肠病。已发现有细胞群促进肠道内免疫系统的免疫抑制性调节T细胞。
我们的免疫系统必须对危险的致病因子做出快速反应，但也需要忽略我们自己的细胞和任何良性的东西。这种平衡行为在肠道中是不稳定的，它是众多无害微生物的家园，被称为微生物群。这些微生物不应该引起免疫系统的注意，但如果免疫系统不能忽视它们，而是以它们为目标，这可能会导致炎症和炎症性肠病的发生。Lyu等人、Kedmi等人和Akagbosu等人在《自然》杂志上撰文，阐明了抑制针对微生物群的免疫反应所需的一个关键过程。
被称为调节性T（Treg）细胞的免疫细胞在确保微生物群被忽视方面具有关键作用。这种T细胞的抑制性亚群表达蛋白质CD4和转录因子蛋白质FOXP3。特雷格细胞可以抑制自我伤害的免疫反应，从而以各种方式实现所谓的免疫耐受，如通过与促炎症细胞相互作用或封存促进免疫反应的因素。被称为胸腺特异性细胞的特异性细胞产生于胸腺中发育的T细胞。当被称为髓质胸腺上皮细胞的细胞向发育中的T细胞（也被称为幼稚T细胞）呈现正常存在于体内的蛋白质片段（自我抗原）时，它们就形成了。细胞表面自我抗原的呈现取决于一种叫做AIRE的蛋白质的表达。在胸腺以外的身体外围，如肠道等部位产生的Treg细胞，被称为外周Treg（pTreg）细胞。当pTreg细胞形成时，它们表达FOXP3以响应由蛋白质TGF-β介导的信号。
表达转录因子蛋白RORγt的肠道pTreg细胞在生命早期出现，当微生物在出生后定植于肠道时，在促进对微生物群的耐受性方面具有核心作用。肠道内pTreg细胞的产生可由称为树突状细胞的免疫细胞亚群介导，这些细胞表达蛋白CD103，并利用II型主要组织相容性复合体（MHCII）分子在其细胞表面呈现抗原。这些细胞可以被描述为传统的树突状细胞。
然而，一些报告强调了其他表达MHCII和RORγt的抗原提呈细胞能够介导导致外周耐受的过程，尽管它们在介导耐受中的具体作用还不完全清楚。这些抗原提呈细胞被描述为表达AIRE的胸腺外亚群细胞（称为eTACs或Janus细胞），也被称为第3组先天性淋巴细胞（ILC3），尽管这些不同的细胞类型之间的确切关系还不清楚。这类细胞已被证明在免疫耐受方面有作用，因为如果将非T细胞的RORγt表达细胞设计成缺乏MHCII，小鼠就会出现肠道炎症。这表明，表达RORγt的细胞需要向T细胞呈现抗原，以实现免疫耐受，使肠道微生物群被忽视。促进表达RORγt的pTreg细胞分化以帮助免疫耐受的抗原呈递细胞的身份仍然不清楚，这种信息可以为预防和治疗炎症性肠病的策略提供参考。
这三项新的研究阐明了促进肠道中表达RORγt的pTreg细胞产生的抗原呈递细胞。所有三项研究都排除了传统树突状细胞在诱导这些pTreg细胞方面的作用，这与以前的工作一致。这三项研究的作者都调查了表达RORγt的抗原呈递细胞是否可能是负责任的。事实上，在表达RORγt的细胞中删除MHCII会导致肠道表达RORγt的Treg细胞减少。此外，这种Treg细胞的短缺与肠道中一种介导炎症免疫反应的T细胞（TH17细胞）的增加同时出现，这表明不同的抗原呈递细胞负责诱导和维持肠道pTreg和效应性TH17细胞。
此外，表达RORγt的抗原呈递细胞表达MHCII本身就足以发展出肠道RORγt表达的pTreg细胞。对取自某些免疫部位--称为淋巴结--的细胞的基因表达和不同基因表达的难易程度（表观遗传学分析）进行评估，确定了表达RORγt的细胞系的不同亚群。除了ILC3细胞外，这些亚群包括以前报道的Janus细胞，以及Akagbosu等人描述的Thetis细胞的四个亚群（称为TC I至TC IV）。然而，这些Thetis细胞与以前描述的Janus细胞的关系如何，需要进一步研究。这些研究突出了表达RORγt的抗原呈递细胞的复杂性，并提供了对基因表达特征、发育要求和区分它们的标志物的相似性和差异性的深入了解。
作者旨在确定负责在肠道内形成这些表达RORγt的pTreg细胞的机制。促进Treg细胞的一个关键因素是TGF-β，它需要被激活--例如，被一种叫做整合素αvβ8的蛋白质激活--在它被细胞分泌之后。目前的研究报告说，当αv亚单位（如Lyu等人和Kedmi等人所示）或β8亚单位（如Akagbosu等人所报告的）从表达RORγt的细胞中缺失时，或者--如Kedmi及其同事所描述的--当小鼠被靶向β8的抗体处理时，小鼠肠道中表达RORγt的pTreg细胞数量减少。然而，所有三项研究都报告ILC3细胞似乎很少或不表达β8，表明β8在非ILC3 RORγt表达细胞群中的表达可能对通过整合素αvβ8促进RORγt表达的Treg细胞很重要。正如Akagbosu及其同事所报告的那样，最可能对此负责的细胞类型似乎是TC IV，其表达的整合素β8水平高于所分析的其它表达RORγ的细胞群。
有趣的是，Lyu及其同事报告的数据表明，ILC3细胞通过表达一种不同的整合素，即整合素αvβ3，促进了表达RORγt的Treg细胞的存活，这种整合素以前没有与pTreg细胞的诱导有关。整合素αvβ3能与TGF-β结合并激活，但也能与其他几种蛋白结合。因此，需要做更多的工作来确定通过整合素αvβ8促进表达RORγt的Treg细胞的细胞，并研究ILC3细胞在体内对通过整合素αvβ3促进表达RORγt的Treg细胞的贡献。
一个关键问题是哪个表达RORγt的抗原呈递细胞群--如果有的话--在促进表达RORγt和FOXP3的pTreg细胞的生成方面具有重要的（非冗余的）作用，使其能够对微生物群产生耐受。在两项研究中，废除ILC3细胞中MHCII表达的不同方法给出了相反的结果：Lyu及其同事的工作表明，这种缺陷导致了肠道中表达RORγt的pTreg细胞的减少，而Akagbosu及其同事则发现没有影响。这些结果使ILC3细胞在促进表达RORγt的pTreg细胞方面是否具有关键作用的问题没有答案。目前仍缺乏一个专门清除Thetis细胞的遗传系统。
对在AIRE表达细胞中缺乏MHCII的小鼠，或在RORγt表达细胞中缺乏AIRE的小鼠的分析显示，与对照动物相比，肠道RORγt表达的pTreg细胞没有减少。然而，这些结果可能不是关于Thetis细胞和AIRE作用的完全决定性的，因为通过目前可用的小鼠遗传工具，AIRE似乎只在一部分Thetis细胞中被敲除。此外，AIRE对微生物特异性Treg细胞的产生可能是不需要的。另外，Thetis细胞或树突状细胞的AIRE外周表达可能在对其他与微生物群无关的抗原的外周耐受中发挥作用，或通过促进与pTreg细胞的诱导无关的功能，正如其他工作所建议的。
这些在调节小鼠对微生物群的耐受性方面具有关键作用的细胞相互作用可能在人类进化上是保守的。以前曾描述过人类扁桃体中表达AIRE的树突状细胞群。有趣的是，通过分析以前发表的胎儿、儿童和成人肠道和肠道引流淋巴结样本的单细胞数据，Akagbosu及其同事在人类胎儿样本中以前定义为树突状细胞的一组细胞中发现了与TC III和TC IV相当的基因表达特征。ILC3、树突状细胞或Thetis细胞样细胞在促进人类pTreg细胞的形成方面是否可能具有抗原呈递的作用，还需要评估。
免疫学家只是开始了解宿主和其微生物群如何学会共同生活。回答剩余的问题可能为促进肠道健康和预防免疫介导的疾病的发生提供了新的机会。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05141-x
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05089-y
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05309-5
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