Nature：发现细胞内血红素伴侣蛋白HRG-9

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题目：HRG-9 homologues regulate haem trafficking from haem-enriched compartments

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2022年9月14日

通讯作者单位：浙江大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05347-z

主要内容：

血红素是使血液呈现红色的分子，对地球上几乎所有的生命都至关重要，但它可能对细胞有毒。一种叫做HRG-9的蛋白质在各种物种中具有以前未被认识到的作用，即把血红素从合成或储存的地方安全地运送到可以使用它的地方。

血红素是一种环形的、含铁的辅助因子分子，在许多细胞和生理过程中具有关键功能。与铁和铜等微量金属类似，血红蛋白是生命所必需的，但如果处理不当或允许积累，就会产生毒性。出于这个原因，所有细胞和生物体都必须调节血红素的浓度和分布，以便有足够的血红素支持新陈代谢，但又不至于引起中毒。血红蛋白的生物合成和降解方式已经有几十年的历史，但它是如何从合成和储存地点被调动到细胞中使用的还不清楚。了解血红蛋白的运输机制将提供关于这种 "基本毒素 "如何在整个细胞内安全运输的线索。它还可以启发治疗策略，以治疗与血调节失调有关的疾病，包括贫血症、卟啉症和某些神经退行性疾病和心血管疾病。

影响血分配的因素，包括血的运输工具和分子伴侣，与影响血生成的因素的影响极难分开。蛔虫Caenorhabditis elegans使用血红素，但不能制造血红素，因此是研究血红素运输的独特和可行的模型生物体。秀丽线虫必须通过饮食摄入血红素，因此我们认为，当环境中的血红素水平有限时，一种负责从储存点调动血红素的蛋白质可能会被表达并付诸行动。

根据这一想法，作者确定了一个功能未知的基因，该基因在被剥夺血清的蠕虫中高度表达。该基因被称为血素反应基因9（hrg-9），或相关的基因hrg-10，该基因的缺失导致蠕虫出现血素饥饿的迹象，这与这些基因在调节细胞内血素供应方面的作用相一致。我们发现HRG-9蛋白调动储存在被称为溶酶体相关细胞器的结构中的血红素。在其他能制造血的生物体中，包括酵母（Saccharomyces cerevisiae）、斑马鱼（Danio rerio）和人类，HRG-9的等同物，以前被命名为TANGO2，从其合成部位调动血：称为线粒体的产能细胞器。从酵母或人类细胞中敲除TANGO2基因会导致线粒体中血红蛋白的积累及其分布的缺陷。对TANGO2的生化分析表明，它从制造或储存血浆的细胞器的血浆膜上提取血浆，并将分子转移到下游的蛋白质上供细胞使用。

在人类中，TANGO2基因的突变会导致一种遗传性疾病，其特点是发育迟缓和代谢紊乱。HRG-9和TANGO2作为细胞内血运蛋白家族的鉴定为探索与TANGO2功能障碍有关的疾病的原因以及可能的治疗方法提供了生物学基础。例如，一种细胞膜渗透性的化合物，以低到中等的亲和力特异性地与血红蛋白结合，有可能促进血红蛋白的分布，以取代有缺陷的TANGO2。与TANGO2突变的细胞线粒体中血红素过度积累有关的代谢缺陷可能会通过抑制血红素的合成而得到预防。我们的遗传模型可以作为筛选潜在治疗化合物的有力工具，以治疗TangO2突变引起的疾病。

患有TANGO2突变的人有许多不同的症状，包括一些影响大脑、心脏和肌肉的症状。同样，缺乏功能性Tango2的斑马鱼会出现大脑问题、心律失常和肌肉损伤，并在早期发育过程中死亡。这些观察结果支持TANGO2介导的血浆运输对健康至关重要的观点。然而，目前仍不清楚TANGO2功能障碍如何诱发这些症状，或TANGO2如何与血浆和脂质膜互动。

未来的研究将集中在确定TANGO2的结构特征，调查其结构与功能的关系，以及了解TANGO2突变如何导致疾病。这些研究将有助于确定TANGO2在血浆调节中的作用的机制以及TANGO2功能障碍的后果。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05347-z

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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