背景
随着2019年冠状病毒病 (新冠肺炎)疫情进入第三个年头，严重急性呼吸综合征冠状病毒2型 (新型冠状病毒)可能会长期存在。然而，仍有许多未知因素，包括病毒突变体的出现、自然免疫和疫苗接种后免疫的持续时间，以及新冠肺炎出现持续抗原特异性记忆应答的原因。尽管新型冠状病毒主要感染呼吸道，但有多条证据表明胃肠道实质性受累，包括新型冠状病毒氏菌感染肠细胞并在肠道细胞中复制的能力，肠道上皮细胞中病毒进入受体 (血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体)和几种膜结合丝氨酸蛋白酶(如跨膜丝氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2)和TMPRSS4)的表达增加，以及新型冠状病毒感染个体的粘膜和粪便样本中存在新型冠状病毒基因组和亚基因组RNA。在一项纳入113例新冠肺炎病患者的纵向研究中，在急性感染期间近50%的患者粪便样本中发现了新型冠状病毒RNA，3.8%的患者粪便RNA持续排出了7个月。此外，新冠肺炎患者中曾报告有腹泻、恶心、呕吐、食欲不振和腹痛等多种胃肠道症状，根据对60项研究 (共涉及4243名患者)的荟萃分析，其合并患病率为17.6%。另一项纳入6686名患者的35项研究的荟萃分析表明，胃肠道受累的新冠肺炎病患者病程更糟，而且令人惊讶的是，胃肠道症状甚至可能先于呼吸系统症状。
简介
2022年10月21日，来自中国香港中文大学医学院的Raphaela I. Lau及其团队在Nat Rev Gastroenterol Hepatol (IF: 29.848)杂志上发表名为Gut microbiota in COVID-19: key microbial changes, potential mechanisms and clinical applications的研究[1]。
研究要点
严重急性呼吸综合征冠状病毒2型 (新型冠状病毒)引起的新型冠状病毒病 (COVID-19)可累及胃肠道。肠道微生物群在病毒进入受体血管紧张素转换酶2 (ACE2)表达、免疫稳态以及肠道和肺 (即“肠道-肺轴”)之间的串扰中发挥重要作用。新出现的临床前和临床研究表明，肠道微生物群可能影响新冠肺炎病的发病机制和疾病结局；新型冠状病毒感染与肠道微生物群的改变有关，并与感染和免疫应答相关。在此，我们讨论了新型冠状病毒感染与肠道微生物群之间相互作用的前沿证据，与新冠肺炎病严重程度和宿主免疫失调相关的关键微生物变化及其可能的潜在机制，以及疫情对人类微生物群和大流行后健康产生的可能后果。最后，讨论了肠道微生物群的潜在调控策略。这些见解可能有助于阐明新冠肺炎基于微生物群的干预措施的发展。
主要结果
COVID-19的严重性
在新型冠状病毒感染中，疾病严重性的增加不仅归因于病毒本身，还归因于以细胞因子风暴为标志的侵袭性免疫应答，导致全身炎症和组织损伤 (图1)。据信，肠道微生物的“异常”群落与严重新冠肺炎病的过度活跃炎症反应以及感染期间或之后发生的自身炎症和自身免疫性疾病有关。假设在感染期间，共生细菌被机会性病原体取代。然而，尚不清楚在严重新冠肺炎病期间，是有益菌的缺乏还是菌群失调引起并导致持续过度炎症的活跃因素。有人假设，新型冠状病毒感染导致的肠道上皮损伤会导致肠道中机会性病原体和内毒素易位，这可能进一步加剧全身炎性反应，并使个体易于继发感染、急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭甚至死亡。肠道菌群失调还可通过肠-肺轴影响肺部黏膜相关T细胞等免疫细胞的平衡和募集，促进呼吸道感染的发生发展。
图1. 肠道菌群在免疫功能失调和COVID-19严重程度中的可能作用
急性COVID-19综合症
特性。 新型冠状病毒急性感染后，对包括9751名新冠肺炎参与者在内的45项研究进行的一项系统综述得出结论：73%的患者出现持续的虚弱症状，这种情况称为急性新冠肺炎综合征 (PACS)，通常称为“长期COVID-19”。PACS可累及多脏器，包括持续性呼吸症状 (如咳嗽或气促)、心血管症状 (如胸痛或心悸)、胃肠道症状 (如食欲不振或腹泻)、神经精神症状 (如焦虑或失眠)、肌肉骨骼症状 (如关节痛或肌无力)及皮肤病学症状 (如皮疹或脱发) (图2)。PACS患者在急性感染后6个月出现长期健康损害的风险较高，并且PACS与健康相关的生活质量和身体功能下降相关。
肠道菌群和宿主免疫反应在PI-IBS生理表现基础上的作用也可能是一个因素，需要进一步研究。当比较16035例既往接种过新型冠状病毒疫苗的新冠肺炎患者和48536例既往未接种过新冠肺炎疫苗的患者中，在6个月内新发急性后后遗症的风险方面，接种SARS-CoV-2疫苗仅对PACS产生有限的保护作用。因此，依赖疫苗接种作为唯一的缓解措施可能只能部分减少新型冠状病毒感染的长期后果。由于人类肠道微生物群在免疫系统的成熟和调控中起着至关重要的作用，由常驻微生物诱导的对新型冠状病毒感染的异常免疫应答也可能影响恢复期 (图2)。
图2. 肠道微生物组模型在疫情大流行前、大流行期间和大流行后发生变化，以及COVID-19措施如何影响个体一生中的微生物群多样性
饮食疗法
饮食疗法已被认为是调节肠道微生物群和改善新冠肺炎临床结局的一种手段 (图3)。几项人群研究提供了流行病学证据，表明特定的饮食习惯与新冠肺炎相关的死亡率和疾病结局相关。在一项针对英国和美国592571名参与者的大型前瞻性调查中，富含植物性食物的饮食与降低新冠肺炎病的风险和严重程度相关。一项对509例新冠肺炎病患者的回顾性研究发现，在超过65岁的人群中，素食饮食与较温和的新冠肺炎病严重程度之间存在具有统计学意义的关联，而非素食者更容易患上危重新冠肺炎病。在一个200人的队列中，新冠肺炎既往一年中富含益生元的食物的较高摄入量和糖的较少摄入量也与新型冠状病毒病的较轻疾病严重性和较快清除率相关。一项针对7337人的多中心研究显示，在新冠肺炎2型糖尿病糖尿病患者中，通过良好控制血糖可改善临床结局，强调了通过增加蔬菜和水果摄入量进行低血糖指数饮食调整在改善住院患者结局方面的潜力。发现欧洲国家的饮食模式与ACE2活性和死亡率相关，表明饮食与新冠肺炎死亡率之间可能存在相关性。
图3. COVID-19中基于微生物群的干预措施
结论及展望
我们对肠道微生物群在COVID-19中重要性的认识迅速扩大，这表明在理解特定微生物对宿主易感性和对新型冠状病毒感染的免疫应答的贡献方面发生了范式转变。观察性研究为了解代谢异常在急性和急性后新冠肺炎病中的作用及其与疾病严重程度和疫苗免疫原性的关系提供了重要见解。初步临床研究显示，益生菌 (主要是双歧杆菌和乳酸杆菌)对新型冠状病毒感染具有潜在的调控作用。尽管大规模临床试验有限，但我们认为该领域具有巨大的发展机遇发展。总而言之，这些数据提供了一个前所未有的机会，在疫情的不同浪潮中，推动微生物群的发现走向临床应用。随着宏基因组学、代谢组学、病毒免疫学和新型微生物群治疗学的更多突破，这些微生物群发现将有望在不远的将来把我们带入抗击新冠肺炎的新范式。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41575-022-00698-4
参考文献
1.Lau Raphaela I,Zhang Fen,Liu Qin et al. Gut microbiota in COVID-19: key microbial changes, potential mechanisms and clinical applications.[J] .Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2022, undefined: undefined.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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