揭示非酒精性脂肪肝治疗新靶点

//  研究背景 //

在美国，多达 1 亿人患有非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)，其特征是肝脏脂质积累增加，这通常会导致肝细胞损伤和纤维化，从而导致非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。而NASH再继续发展，就会走向肝硬化和肝细胞癌。目前仍没有针对NAFLD 或 NASH 的疗法被美国食品和药物管理局批准。

当肝脏脂质合成和消耗过程之间存在不平衡时，就会发生 NAFLD，由mTORC1介导的多条营养调节途径都与之相关。因此，mTORC1 是调节肝脏脂质稳态的一个有吸引力的靶点。然而，mTORC1 还调节许多其他细胞通路，对mTORC1的整体调节会导致意想不到的反馈回路和不良影响。许多人曾多次尝试开发针对 NAFLD 和 NASH 的疾病特异性治疗方法，但迄今为止均未成功。一个反复出现的问题是，肝脏针对任何一种途径的许多代偿性反应。例如，乙酰辅酶 A 羧化酶抑制剂导致 SREBP-1c 的代偿性激活和随之而来的高脂血症。在非肝细胞类型中，已显示FLCN能够赋予 mTORC1 底物特异性，这或许可以规避mTORC1整体抑制导致的不良影响，因此靶向 FLCN 或许是一个值得挖掘的方向。

//  研究成果 //

2022年4月15日，宾夕法尼亚大学的Zoltan Arany团队于Science（IF63.714）在线发表题为“Inhibition of nonalcoholic fatty liver disease in mice by selective inhibition of mTORC1”的研究论文，揭示了FLCN 缺失提供了对 mTORC1 的选择性抑制，导致核转位和转录因子 TFE3 的激活，其协调肝脏脂质代谢途径以保护小鼠免受 NAFLD 和 NASH，并提出FLCN 有希望成为 NAFLD 和 NASH 的有效治疗靶点。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf8271

根据以往的研究结果，mTORC1 通路是一个潜在的治疗靶点，但对 mTORC1 如何控制脂质稳态并没有一个明确的说法。研究团队构建了肝脏特异性敲除FLCN的小鼠，发现在高脂肪、碳水化合物和胆固醇的饮食条件下（易导致 NAFLD 和 NASH），当FLCN缺失时，mTORC1通路信号传导被选择性抑制，而对其他 mTORC1 靶标（包括 S6K、4E-BP1 和 Lipin1）几乎没有影响，保留了经典底物 S6K 和 4E-BP1 的磷酸化，同时阻断转录因子 TFE3 的磷酸化。未磷酸化的 TFE3 被释放到细胞核，并激活促进溶酶体生物发生、线粒体生物发生和氧化代谢的基因（促进脂质分解代谢），同时通过促进INSIG2表达来抑制关键的脂肪生成转录因子SREBP-1c的蛋白水解活化，以及与染色质上的 SREBP-1c 相互作用来抑制脂肪生成。

该研究将 FLCN 确立为肝脏脂质稳态的关键调节剂，提出抑制肝脏中的 FLCN 可能会促进脂肪酸氧化和脂质清除，而不会产生普遍的 mTORC1 抑制的不良影响，拓宽了对mTORC1信号通路在维持肝脏脂质稳态中复杂作用的认知，为未来开发针对 NAFLD 和 NASH 的疾病特异性治疗方法提供了可靠的新靶点。

肝脏中FLCN的缺失通过选择性抑制 mTORC1 保护小鼠免受 NAFLD 和 NASH

//  研究亮点 //

1. FLCN的缺失促进肝脏中TFE3 的激活，而不影响其他 mTORC1 靶标，并有效预防 NAFLD 和NASH的发生

2. TFE3既能诱导脂质消耗，又能抑制合成代谢脂肪生成

3. FLCN通过特异性调节TFE3的入核来调控mTORC1信号传导

4. FLCN（选择性抑制 mTORC1）或可成为治疗 NASH 和 NAFLD 的潜在靶点

转自：“学术查”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！