国自热点：组蛋白修饰，脂质代谢异常，癌症转移

研究背景

前列腺癌 (PCa) 是西方国家最常见的男性肿瘤，其发病率和死亡率在中国也逐年攀升。绝大部分早期前列腺癌可以通过手术，局部放射治疗得到很好的控制。而对于恶性程度高的局限性前列腺肿瘤，及其转移性前列腺肿瘤，雄激素剥夺疗法 (androgen-deprivation therapy, ADT) 是主要的治疗手段。ADT大多一开始有很好的治疗效果，但最终大概率会产生抵抗并演变成去势抵抗性前列腺癌 (castration resistant prostate cancer, CRPC) ，预后很差。有研究发现在CRPC及其转移灶中有脂滴聚集的现象，并且脂代谢异常 (Altered lipid metabolism) 与雄激素剥夺疗法抵抗有一定的相关性，但其相关机制及脂代谢异常与晚期前列腺癌转移的关系尚不清楚。

HOXB13 是一种同源域转录因子， 在前列腺中高表达，可严格调节雄激素受体 (AR) 活性和雄激素依赖性PCa生长。然而目前对HOXB13在前列腺癌的转移及独立于 AR 环境中的功能了解尚在初始阶段。此外，大量的研究显示 HOXB13生殖系突变 (Germline mutation) G84E 与家族性的、早发性前列腺癌的发生密切相关，但其具体机制尚不清楚。

研究成果

2022年4月25日，来自美国芝加哥西北大学的俞锦丹课题组在Nature Genetics（IF 38.33）上发表题为HOXB13 suppresses de novo lipogenesis through HDAC3-mediated epigenetic reprogramming in prostate cancer的研究论文，揭示了HOXB13 通过与组蛋白去乙酰化酶HDAC3相互作用介导组蛋白去乙酰化，从而抑制脂质合成及HOXB13-low PCa发展的表观遗传机制。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-022-01045-8

研究团队首先发现HOXB13通过抑制脂质代谢合成通路发挥作用，而HOXB13 敲低及 G84E 突变能够上调脂肪酸合成通路基因的表达，导致脂滴在PCa细胞中大量积累。并且该过程独立于雄激素（Androgen）及AR 。

机制上，HOXB13通过其MEIS结构域与组蛋白去乙酰化酶 HDAC3相互作用， 独立于AR，将转录抑制复合物NCOR/HDAC3募集到脂代谢基因的增强子区域，以催化组蛋白去乙酰化并抑制脂肪生成调节剂（如脂肪酸合成酶FASN），而该相互作用能够被与早发性 PCa 相关的 HOXB13 G84E 突变破坏，从而激活脂质合成代谢通路相关基因的转录，导致PCa 细胞中的脂质积累，最终促进细胞运动和异种移植肿瘤转移。

对前列腺癌组织样本的分析表明，HOXB13 基因在大约 30% 的转移性去势抵抗性 PCa 中是高甲基化和下调的，而在体内外敲低HOXB13 或引入G84E突变能够显著促进PCa脂滴积累及其侵袭转移，而该过程可通过药物抑制脂肪酸合酶（FASN抑制剂TVB-2640）来缓解。

该研究揭示了HOXB13通过与HDAC3 的相互作用以不依赖AR的方式抑制从头脂肪生成及PCa转移的新机制，并提出了脂肪酸合成酶FASN或可成为治疗HOXB13-low PCa的新靶点。

HOXB13通过调控组蛋白修饰抑制脂质合成

研究亮点

1.  HOXB13下调及突变诱导晚期Pca转移

2. HOXB13通过与HDAC3 互作不依赖AR调控脂质合成代谢

3. DNA甲基化是导致HOXB13在Pca中下调的主要机制

4. FASN抑制剂 TVB-2640可抑制因HOXB13下调而诱导的Pca转移

转自：“学术查”微信公众号

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