复旦大学魏文俊/嵇庆海/王宇/西湖大学郭天南揭示甲状腺髓样癌的整合蛋白基因组学特征

甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见的起源于甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)的神经内分泌恶性肿瘤。由于这种神经内分泌恶性肿瘤的罕见性，甲状腺髓样癌的分子基础尚未得到全面的描述。

2022年11月8日，复旦大学魏文俊、嵇庆海、王宇及西湖大学郭天南共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Integrated proteogenomic characterization of medullary thyroid carcinoma”的研究论文，该研究揭示了甲状腺髓样癌的整合蛋白基因组学特征。通过全外显子组测序、RNA测序、DNA甲基化阵列、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，作者对102个MTCs进行了全面的多组学研究。综合分析发现BRAF和NF1是新的驱动基因，除了特征良好的RET和RAS原癌基因。

基于蛋白质组学的MTCs分层揭示了三种分子异质性亚型，分别为：(1)代谢亚型；(2)基础亚型；(3)间充质亚型；它们在遗传驱动、表观遗传修饰谱、临床病理因素和临床结局方面各不相同。此外，作者探索了每个蛋白质组亚型的假定治疗靶点，并发现两种tenascin家族成员TNC/TNXB可能是MTC潜在的预后生物标志物。总之，该研究扩展了MTC生物学和治疗脆弱性的知识，这可能为未来对该恶性肿瘤的研究提供重要的资源。

甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见的起源于甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)的神经内分泌恶性肿瘤。虽然MTC占所有甲状腺肿瘤的不到3%，但它却不成比例地导致了约13%的死亡率。与分化型甲状腺癌相比，MTC通常表现出更强的临床病程和更强的遗传倾向。大约25%的MTC以遗传形式发生，如多发性内分泌瘤2A型(MEN2A)、MEN2B或家族性MTC (FMTC, MEN2A的一个变体)，几乎所有的MTC都是由RET原癌基因的种系突变引起的。另一方面，其余约75%的MTC表现为散发性模式，其中一半的MTC具有体细胞RET改变和相互排斥的RAS突变。然而，关于MTC基因组的知识仍然匮乏，RET 和RAS 是迄今为止唯一公认的驱动基因。

MTC的蛋白质组分型及其临床、基因组和表观基因组的相关性（图源自Cell Discovery ）

尽管早期疗效良好，但由于治疗选择有限，晚期MTCs是无法治愈的。化疗和放疗似乎提供很少的临床效益，而两种FDA批准的药物，vandetanib和cabozantinib，带来中度反应和明显的毒性。最近，选择性RET抑制剂普阿尔塞替尼(BLU-667)和selpercatinib (LOXO-292)在RET改变的肿瘤中取得了令人印象深刻的疗效。然而，RET-野生型MTC不包括在它们的适应症中，而且，对这两种药物的获得性耐药也可能出现在RET-突变病例。

因此，开发更精确的策略仍然是迫切需要的，其中明确基因改变和肿瘤表型之间的联系是一个主要的焦点。蛋白质基因组学现在越来越多地被用于解读不同癌症从基因型到表型的综合景观。遗憾的是，目前仍缺乏MTC的多组学研究，导致可供进一步研究的数据匮乏。

近年来，复旦大学上海肿瘤中心与东方甲状腺肿瘤专科联盟(OTTA)的三级医院合作，大力建立MTC患者的大型生物样本库。在该研究中，基于这个大型的中国多中心平台，对大量诊断为这种罕见恶性肿瘤的患者进行了全面的基因组、转录组、表观基因组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析。总之，该研究为MTC提供了一个系统的多组学资源，导致基因组畸变的功能洞察，并促进了基于蛋白质基因组学的治疗探索。

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https://www.nature.com/articles/s41421-022-00479-y

转自：“iNature”微信公众号

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