科研成果 | 尹航课题组发现USP15激活cGAS信号通路的双机制

文章来源：清华大学药学院

2022年10月16日，北京生物结构前沿研究中心尹航课题组在Nucleic Acids Research发表了题为“USP15 promotes cGAS activation through deubiquitylation and liquid condensation”的研究文章（DOI: 10.1093/nar/gkac823）。本研究工作的新颖之处在于：发现去泛素化酶USP15作为cGAS的相互作用蛋白，通过去泛素化和相分离两种方式共同促进激活cGAS介导的天然免疫信号通路，为以cGAS为靶点的抗病毒药物研发提供了新思路。

研究背景

天然免疫是机体抵抗病原体入侵的“第一道防线”。在病毒等病原体入侵时，其核酸分子（DNA和RNA）是细胞中的危险信号，可刺激人体启动天然免疫防御。环状鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）由美国德州大学西南医学中心的陈志坚教授在2013年发现，近年已经成为天然免疫领域的研究热点。cGAS可识别病原体双链DNA分子，是启动抗病毒天然免疫防御的重要“哨兵”之一。除了抗病毒感染，cGAS介导天然免疫信号通路还在肿瘤免疫和自身炎症等疾病发生中发挥重要功能。cGAS功能缺陷或异常激活均会使机体免疫平衡失调，造成病毒感染或自身免疫性疾病的发生。因此，对cGAS功能调控的机制探索具有重要意义。

研究方法

本研究通过免疫共沉淀和蛋白质质谱技术鉴定到USP15是cGAS的互作蛋白，并且USP15可以促进cGAS识别DNA激活下游信号通路。USP15的表达受到细胞质中双链DNA的调控，在USP15基因缺失的巨噬细胞中，DNA丧失了激活天然免疫信号通路的能力，说明USP15以正反馈的方式促进了DNA诱导的天然免疫信号通路激活。这种表型是USP15通过两种分子机制实现的：第一，USP15能够通过水解cGAS多种类型的泛素化修饰增强cGAS的活性；第二，USP15能够促进cGAS和DNA形成的相分离结构，促进cGAS与DNA的结合。上述两种机制互相平行，共同促进了cGAS的激活。

USP15介导的cGAS去泛素化修饰和增强相分离的过程促进了DNA引起的天然免疫信号，揭示了天然免疫通路中的全新的微调控机制。

研究总结

总的来说，去泛素化酶USP15既可以通过去泛素化的形式激活cGAS，也可以通过相分离的方式促进cGAS和DNA的结合。在细胞中，USP15以这种正反馈的方式作为DNA激活cGAS过程中信号放大器，使得天然免疫信号通路得以快速激活，揭示了天然免疫信号全新的一种精细调控机制。

该成果发表在Nucleic Acids Research, 文章第一作者为清华大学药学院博士后施成瑞，共同第一作者为清华大学化学系博士研究生杨熙康。感谢北京生物结构前沿研究中心、生命科学联合中心、国家自然科学基金，北京高校卓越青年科学家计划和北京市自然科学基金项目的经费支持。

尹航

清华大学药学院

北京生物结构前沿研究中心教授

尹航，清华大学药学院、北京生物结构前沿研究中心教授。1999年获得北京大学应用化学学士学位；2004年获得美国耶鲁大学化学专业博士学位；2004至2007年在美国宾夕法尼亚大学医学院从事博士后研究；美国科罗拉多大学化学和生物化学系任终身教授。尹航教授先后获得国家自然基金委杰出青年科学基金项目和北京市卓越青年科学家项目，现任清华大学校学术委员会委员、中国研究型医院协会细胞外囊泡分委会副主任委员、中国药学会药物化学专业委员会委员、全国中药标准化技术委员会委员。尹航教授团队在本领域一流期刊发表研究论文超过130篇；科研成果已申请专利12项，并有多项成果已经商业化。获得美国化学学会大卫·W·罗伯特森杰出药物化学家奖、2021年度中国药学会科学技术一等奖、 2020年度教育部高校科学研究优秀成果自然科学二等奖、2020年度OKeanos-CAPA资深科学家奖、中美化学及化学生物学教授联合会杰出青年教授奖、美国国家科学基金会杰出青年教授奖、美国癌症研究学会格特魯德·B·埃利恩奖、美国癌症研究学会的SU2C创新研究奖、悉德尼·金梅尔学者奖、霍华德·休斯医学研究院合作创新奖、以及美国国家卫生研究院的 NIDA 青年化学家奖等多个奖项。

原文链接

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac823/6761753?login=true

转自：“北京生物结构前沿研究中心”微信公众号

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