Science Bulletin | CALM！让CAR-T细胞疗法更强大

1989年嵌合抗原受体 (CAR)-T细胞疗法诞生，数十年后，它极大影响了血液系统恶性肿瘤的治疗方式。迄今为止，已有六款CAR-T细胞产品在欧美获批，也有两款产品在中国上市。尽管 CAR-T 疗法取得了巨大进展，但仍存在许多挑战。首先，治疗相关毒副反应，细胞因子释放综合征（CRS）作为最常见的副反应，在淋巴瘤患者队列的发病率高达94%，直接或间接导致22%高白细胞介素-6基线的患者死亡；此外，难以实现长期缓解，约30%–50% 的抗 CD19 CAR-T治疗有效患者在1年内复发，多发性骨髓瘤患者的中位无进展生存期不到 1 年；而且CAR-T细胞疗法对髓外和大包块的疗效有限。

近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授和梅恒教授等人在Science Bulletin发表专家评介文章，针对CAR-T细胞疗法面临的困境，提出四种极具前景的 CAR-T细胞疗法增强策略：可控的CAR-T（Controllable CAR-T）、武装CAR-T（Armed CAR-T）、长效CAR-T（Long-term CAR-T）和监测CAR-T（Monitoring CAR-T），统称为“CALM”策略。

图1：CAR-T疗法的“CALM”增强策略。C：可控的CAR-T；A：武装CAR-T；L：长效CAR-T；M：监测CAR-T。

可控的CAR-T。一旦CAR-T 细胞注入患者体内，临床医生就无法阻止它们产生和释放细胞因子，进而导致毒性。克服CRS最直接的策略是改造 CAR-T 细胞：将“开/关”或“自杀基因”整合到 CAR 系统中，生产人工激活/失活的 CAR-T 细胞，可以在出现严重副作用时人为使 CAR-T 细胞失活。通过将人类半胱天冬酶9与FK结合蛋白融合，设计“自杀基因”安全开关。当CAR-T细胞暴露于干预药物时，可诱导半胱天冬酶 9 被激活并导致表达该构建体的细胞快速死亡。该策略成功在 30 分钟内消除了超90%的CAR-T细胞。

武装 CAR-T。恶性肿瘤通常能够逃避免疫系统的攻击，CAR-T细胞也无法幸免。因此，为了增加CAR-T细胞的亲和力和杀伤力，开发出双特异性BM38 CAR-T，87% 的复发难治多发性骨髓瘤患者有效，52% 的患者达到了严格完全缓解。令人惊讶的是，9 名患者中有 5 名完全消除了髓外浆细胞瘤。此外，抗肿瘤微环境TGF-β信号和阻断免疫检查点的CAR-T细胞也被证明能够有效增强增值和抗肿瘤能力。在临床研究中，抗PD-1 CAR-T 细胞已被证明优于CAR-T 细胞和检查点抑制剂的联合治疗。因为分泌的 scFv 仍然定位于肿瘤，从而保护 CAR-T 细胞免受 PD-1 抑制，这可能会降低与全身检查点抑制相关的毒性。抗PD-1 CAR-T改善了免疫抑制微环境，而且提高了安全性。

长效CAR-T。提高CAR-T细胞持久性和功能性的方法有二，包括提高单次输注的作用时长和实现CAR-T细胞多次输注。研究表明，具有记忆样表型和较低耗竭基因表达的 CAR-T 细胞可能会持续更长效，例如CAR整合到TET2基因的单个CAR-T 细胞克隆无意中被赋予了卓越的增殖能力、抗肿瘤活性和寿命。而通用型CAR-T则解决了多次输注的问题，且相较传统CAR-T其等待周期更短。

监测 CAR-T。CAR-T及其微环境生物标志物的监测对于评估安全性、有效性和疾病复发至关重要。动态追踪CAR-T 细胞的药代动力学和特定细胞因子如 IL-6、干扰素-γ、IL-10、IL-1等释放有利于严重CRS和神经毒性的诊断，并指导拮抗剂的使用。对疗效和复发的早期评估可以帮助临床医生为患者制定联合治疗等个性化方案。

总之，CAR-T 疗法代表血液肿瘤治疗的一个重要里程碑。尽管其更广泛的应用存在短期障碍，但利用“CALM”策略可能会为患者带来更多的临床获益。相信“CALM”策略将助力CAR-T疗法，开创细胞免疫疗法的新纪元。

转自：“中国科学杂志社”微信公众号

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