Cell子刊 | 中山大学项鹏/邓春华发现腺相关病毒介导基因治疗可能是治疗不孕的有效疗法

睾酮是调节男性表现型和生殖功能的发育和维持的关键激素间质细胞位于睾丸的间质间室中，位于输精小管之间，主要负责通过一个涉及多个基因的多步骤过程产生睾酮。

当其中一个基因缺失时，Leydig细胞衰竭 (Leydig cell failure, LCF) 就会发生，这会导致睾酮缺乏，进而导致精子生成受阻和不孕。在这种情况下，可以通过睾酮替代疗法 (testosterone replacement therapy, TRT) 使血清睾酮水平恢复正常。然而，不孕几乎总是出现在遗传LCF患者中，传统的既定疗法在解决这一问题上显示出有限的成功。因此，非常需要理想的方法来治疗遗传性LCF。

2022年10月20日，中山大学项鹏课题组与中山大学附属第一医院邓春华团队合作在Cell Reports Medicine（IF=17）杂志在线发表题为“AAV-mediated gene therapy produces fertile offspring in the Lhcgr-deficient mouse model of Leydig cell failure”的研究论文。该研究通过在黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体 (luteinizing hormone/ choriogonadotrophin receptor, Lhcgr) 缺陷的LCF小鼠模型进行研究，结果表明AAV介导的基因治疗可能是一种有前途的治疗LCF的方法。

基因突变引起的Leydig细胞衰竭 (LCF) 可导致睾酮缺乏和不孕。血清睾酮水平可通过睾酮替代恢复。然而，现有的治疗方法在恢复生育能力方面收效甚微。

考虑到LCF中睾酮分泌不良的潜在原因是调节类固醇生成途径的基因的遗传变异，基因治疗被认为是最有前途的潜在治疗策略之一。在以前的研究中，基因转导进入睾丸是通过微注射慢病毒或腺病毒实现的。然而，腺病毒在睾丸中诱导炎症反应，并逐渐失去表达。此外，慢病毒可以将基因转导到生殖细胞，这引起了伦理问题。

在现有的基因传递载体中，重组腺相关病毒 (adeno-associated virus, AAV) 载体因其良好的安全性而成为体内基因治疗的有力工具在过去的几年中，AAV介导的基因疗法已被应用于治疗许多遗传缺陷，如血友病、肌肉疾病、脑部疾病、色素性视网膜炎和耳聋。然而，AAV介导的基因传递是否可以用于恢复遗传LCF中的睾酮生产和提高生育能力仍是未知的。因此，迫切需要研究AAV介导的基因治疗在遗传性LCF动物模型中的可行性。

先前的报道描述了遗传性LCF的小鼠模型，它发生于编码黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体 (luteinizing hormone/ choriogonadotrophin receptor, Lhcgr) 基因的零突变。Lhcgr是哺乳动物高度保守的基因，在繁殖过程中起着重要作用更具体地说，Lhcgr是Leydig细胞成熟和睾丸激素合成所必需的，睾丸激素调节性器官的发育和促进精子的发生在Lhcgr −/−雄性小鼠中，Leydig细胞的发育受到损害，导致睾酮水平急剧下降。此外，Lhcgr −/−雄性小鼠表现出性发育障碍、精子发生缺陷和不孕。该突变的纯合子小鼠模拟了人类LCF的表型，因此可以作为基因传递研究的一个极好的动物模型。

该研究使用一个Lhcgr缺陷的LCF小鼠模型来研究基因治疗恢复睾酮分泌和生育能力的可行性。通过筛选了几种腺相关病毒 (AAV) 血清型，确定了AAV8是一个有效的载体。

进一步通过间质注射驱动外源性Lhcgr在祖Leydig细胞中表达，研究人员发现青春期Lhcgr −/−小鼠经AAV8-Lhcgr治疗后睾丸激素显著恢复，Leydig细胞成熟。值得注意的是，这种基因疗法部分恢复了性发育，实质上恢复了精子发生，并有效地产生了可生育的后代。此外，这些良好的效应可以在成年Lhcgr −/−小鼠中重现。

研究概述（图源自Cell Reports Medicine ）

总而言之，这项研究证明AAV介导的基因治疗在Lhcgr缺陷的LCF小鼠模型中恢复睾酮分泌、重启性发育、挽救精子发生并恢复生育能力，表明AAV基因治疗策略似乎是一种有前途的LCF治疗策略，因此可能具有未来的临床应用价值。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(22)00347-0#

转自：“iNature”微信公众号

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