Nature | 高璞/张立国/高昂揭示SLC19A1对环二核苷酸和叶酸识别的分子机理

环二核苷酸(CDNs)是生命各个领域中普遍存在的信号分子。哺乳动物细胞在检测胞质DNA信号时，通过环GMP-AMP合成酶产生一个CDN, 2'3'-cGAMP。2'3'-cGAMP以及细菌和合成的CDN类似物，可以作为第二信使激活干扰素基因刺激因子(STING)并引发广泛的下游反应。细胞外CDNs必须穿过细胞膜来激活STING，这一过程严重依赖于溶质载体SLC19A1。此外，SLC19A1是叶酸营养物质和抗叶酸治疗的主要转运蛋白，因此，SLC19A1在多种生理和病理过程中是一个关键因素。SLC19A1如何识别和运输CDNs和叶酸/抗叶酸尚不清楚。

2022年10月20日，中国科学院生物物理研究所高璞，张立国及北京理工大学高昂共同通讯在Nature 在线发表题为“Recognition of cyclic dinucleotides and folates by human SLC19A1”的研究论文，该研究报道了人类SLC19A1 (hSLC19A1)在无底物状态下的冷冻电子显微镜结构，并与来自不同来源的多种CDNs、一种主要的天然叶酸和新一代抗叶酸药物的复合物。

结构和突变结果表明，hSLC19A1利用独特而不同的机制来识别CDN-和叶酸型底物。两个CDN分子结合在hSLC19A1腔内作为一个紧凑的双分子单元，而叶酸或抗叶酸作为单体结合并占据腔内的一个独特的口袋。此外，该结构允许对hSLC19A1的活性丧失和疾病相关突变进行精确的定位和潜在的机制解释。总之，该研究工作为理解SLC19家族转运蛋白的机制提供了一个框架，并为开发潜在的治疗方法奠定了基础。

最初在原核生物中发现，最近在真核生物中发现，环二核苷酸(CDNs)作为重要的二级信号分子出现在生命的所有领域。哺乳动物细胞产生一种独特的环- GMP-AMP，包含2'3'-cGAMP。2’3’-cGAMP由环GMP-AMP合成酶(cGAS)在检测到微生物或定位错误的DNA时合成，通过结合和激活内质网(ER)驻留受体STING(干扰素基因的刺激因子)作为第二信使。反过来，STING激活会刺激更广泛的免疫和细胞反应。由于CDN介导的细胞反应与抗感染和抗癌过程密切相关，因此合成了稳定性更好的CDN类似物，并引起了极大的治疗兴趣。

越来越多的证据表明，细胞外CDN具有重要的免疫调节功能。一个基本问题是带电荷的细胞外CDN如何通过细胞膜。最近，两项独立的研究发现，溶质载体SLC19A1是不同人类细胞中的CDN转运体。SLC19A1不仅可以导入2'3'- cGAMP，还可以导入细菌和合成的CDNs，因此将SLC19A1作为感染、免疫病理和癌症免疫治疗的关键因素。

来自不同来源的细胞外CDN示意图、SLC19A1介导的CDNs跨膜转运和CDN介导的STING激活（图源自Nature ）

除了CDN的转运，SLC19A1也是叶酸的主要转运蛋白，保证正常的代谢和发育。此外，SLC19A1在培美曲塞(PMX)和甲氨蝶呤(MTX)等抗叶酸治疗药物的膜运输和抗肿瘤活性中发挥重要作用。由于SLC19A1以及整个SLC19家族的结构信息的缺乏，SLC19A1的工作机制在分子水平上仍然未知，阻碍了潜在治疗药物的设计。

该研究报道了人类SLC19A1 (hSLC19A1)在无底物状态下的冷冻电子显微镜结构，并与来自不同来源的多种CDNs、一种主要的天然叶酸和新一代抗叶酸药物的复合物。

hSLC19A1在不同CDN配合物中的冷冻电镜结构（图源自Nature ）

结构和突变结果表明，hSLC19A1利用独特而不同的机制来识别CDN-和叶酸型底物。两个CDN分子结合在hSLC19A1腔内作为一个紧凑的双分子单元，而叶酸或抗叶酸作为单体结合并占据腔内的一个独特的口袋。此外，该结构允许对hSLC19A1的活性丧失和疾病相关突变进行精确的定位和潜在的机制解释。总之，该研究工作为理解SLC19家族转运蛋白的机制提供了一个框架，并为开发潜在的治疗方法奠定了基础。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05452-z

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！