代谢和基因表达是所有生物不可或缺的两个基本生物过程;它们相互调节以维持稳态和所有关键的细胞活动。基因表达的改变导致了满足细胞代谢需求所需的调节代谢。反过来，代谢酶可以直接或间接地调节染色质修饰，从而影响基因转录。在响应细胞外和细胞内信号的过程中，代谢酶可进入细胞核并产生代谢产物，如乙酰辅酶A和琥珀酰辅酶A，分别调控组蛋白乙酰化和琥珀酰化。这些酶独立于代谢物生产的其他作用也有报道。
新的证据表明，代谢酶，如磷酸烯醇丙酮酸羧酸激酶1，磷酸甘油酸激酶1，酮己糖激酶- A，丙酮酸激酶M2 (pyruvate kinase M2, PKM2)和胆碱激酶α，可以作为蛋白质激酶，磷酸化多种蛋白质底物，包括组蛋白和转录调节因子。蛋白激酶介导的蛋白磷酸化被蛋白磷酸酶反调节。虽然代谢酶的蛋白激酶活性可调节基因表达，但代谢酶是否具有直接调节染色质从而调节基因转录的蛋白磷酸酶活性尚不清楚。
2022年10月20日，浙江大学吕志民与许大千共同通讯在Nature Cell Biology 杂志在线发表题为“Fructose-1,6-bisphosphatase 1 functions as a protein phosphatase to dephosphorylate histone H3 and suppresses PPARα-regulated gene transcription and tumour growth”的研究论文，该研究首次揭示了代谢酶FBP1能够作为蛋白磷酸酶调控基因转录。
另外，2022年8月24日，浙江大学吕志民团队在Cell Metabolism 杂志在线发表题为“Aerobic glycolysis promotes tumor immune evasion by hexokinase2-mediated phosphorylation of IκBα”的研究论文。该研究发现在人胶质母细胞瘤细胞 (human glioblastoma, GBM) 中，高葡萄糖促进了与线粒体的己糖激酶2 (HK2) 解离，其随后在IκBα的T291处结合和磷酸化。这导致IκBα和μ-粘蛋白蛋白酶之间的相互作用增加，随后μ-钙调蛋白介导的IκBα降解和NF-κB激活依赖性转录上调PD-L1表达。因此，IκBα T291a在胶质母细胞瘤细胞中的表达阻断了高葡萄糖诱导的PD-L1表达，并促进CD8+ T细胞活化并浸润到肿瘤组织中，从而减少脑肿瘤的生长。该研究阐明了有氧糖酵解介导的PD-L1表达上调的一种新型机制，并强调了HK2作为葡萄糖传感器的作用和蛋白激酶在调节肿瘤免疫逃生中的作用（点击阅读）。
2022年2月10日，浙江大学冯宇雄、吕志民及梁廷波合作在Nature Metabolism 在线发表了题为 “Glutamine synthetase licenses APC/C-mediated mitotic progression to drive cell growth”的研究论文，该研究发现谷氨酰胺合成酶(GS)通过独立于其代谢功能加快有丝分裂进程来促进细胞增殖。GS的消耗，但不损害其酶活性，导致多个肺癌和肝癌细胞株、病人来源的类器官和异种移植肿瘤的有丝分裂停止和多核。在机制上，GS直接与核孔蛋白NUP88相互作用，阻止其与CDC20结合。这种相互作用允许CDC20介导的后期促进复合体或环体的激活，以确保适当的中期到后期的转变。此外，GS在人类非小细胞肺癌中过表达，它的缺失减少了小鼠肿瘤的生长，提高了靶向微管化疗药物的疗效。总之，该研究发现了GS在有丝分裂调控中的兼职功能，并说明了一种必要的代谢酶如何促进细胞增殖和肿瘤的发展，而不仅仅是其主要的代谢功能（点击阅读）。
果糖-1,6-二磷酸酶1 (Fructose-1,6-bisphosphatase 1, FBP1)在糖异生过程中将果糖1,6-二磷酸(F1,6BP)水解为果糖6-磷酸。脊椎动物有两种FBP同工酶，其序列一致性为76.6%:FBP1主要在肝脏和肾脏中检测到，而FBP2的表达则广泛存在。FBP1缺乏导致肝星状细胞衰老和脂肪变性。此外，在透明细胞肾癌和肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 细胞中，FBP1与缺氧诱导因子 (hypoxia inducible factors, HIFs)或增强肿瘤酶同源物2相互作用，并独立于FBP1的酶学特性抑制其活性。然而，FBP1是否直接修饰染色质和随后的基因表达，以及FBP1的酶活性对正常细胞和癌细胞是否有差异影响尚不清楚。
与正常细胞相比，肿瘤细胞具有更大的代谢可塑性，这为它们在包括营养压力在内的恶劣微环境条件下的生存和增殖提供了选择优势。然而，肿瘤细胞通过差异调节基因表达来对抗能量应激的机制仍有待阐明。
在这项研究中，研究人员证明正常肝细胞葡萄糖缺失诱导了依赖于PERK的FBP1 S170磷酸化，将FBP1四聚体转化为单体，暴露NLS与导入蛋白α3结合，并随后发生FBP1-核易位。在细胞核中，S170磷酸化的FBP1与PPARα相互作用，并转位到PPARα介导的β-氧化基因的启动子区，FBP1与组蛋白H3结合。分子动力学模拟分析表明，S170磷酸化的FBP1改变了其催化结构域的结构，使磷酸化的组蛋白H3 T11能够停靠在FBP1 C129附近的结构域上。
重要的是，FBP1作为一种蛋白磷酸酶，能够在T11位点去磷酸化组蛋白H3T11，抑制PPARα介导的β-氧化基因表达，促进能量应激诱导的细胞凋亡。然而，与正常肝组织和肝细胞相比，HCC标本和细胞表现出更大的OGT表达，导致FBP1 S124 O-GlcNAcylation，这阻止了PERK与FBP1的结合以及随后的FBP1 S170磷酸化。PERK结合的抑制消除了FBP1对PPARα的抑制作用，导致β-氧化大大增强，从而增加了支持小鼠肿瘤细胞存活和肝肿瘤生长的能量生产。
此外，FBP1 S170磷酸化与肝细胞癌标本中β-氧化基因表达和患者生存期呈负相关。这些发现强调了FBP1通过直接染色质调节在正常细胞和肿瘤细胞的基因调节中所起的不同作用，并强调了其蛋白磷酸酶功能在肿瘤生长中的失活。
通过对FBP1蛋白磷酸酶活性的差异调控，使正常肝细胞和HCC细胞对能量应激的不同反应机制（图源自Nature Cell Biology ）
总的来说，该研究首次发现代谢酶FBP1能够行使蛋白磷酸酶的功能，系统阐明了正常肝细胞和肿瘤细胞脂质分解代谢的差异调控机制，通过独立于FBP1的标准代谢功能的去磷酸化组蛋白H3来表观遗传学调控基因表达。此外，还报道了一个此前未知的关键代谢转录因子PPARα调控的关键机制，并表明FBP1可以感知能量应激并结合PPARα特异性调控PPARα下游基因。这些发现强调了调节FBP1蛋白磷酸酶活性和核功能在治疗人类癌症中的潜力。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41556-022-01009-4
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