Nature | 姜长涛/虞朝辉/李洋/郑明华等首次发现神奇细菌能降解尼古丁，缓解吸烟造成的部分危害

作为人类最常见的不健康行为之一，世界卫生组织将吸烟列为全球可预防死亡的主要原因。戒烟是延长寿命最有效的方法，但由于尼古丁具有强大的成瘾性和戒断症状，这并不容易实现。尼古丁降解最近被认为是阻断尼古丁诱导的病理的一种策略。

已有研究证明吸烟与非酒精性脂肪性肝病 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 呈正相关，但这种关联的潜在机制尚不清楚。

2022年10月19日，北京大学医学部基础医学院、北京大学第三医院医学创新研究院姜长涛团队、美国国立卫生研究院Frank Gonzalez团队、浙江大学医学院第一附属医院虞朝辉团队、复旦大学基础医学院李洋团队与温州医科大学附属第一医院郑明华团队合作，在Nature 杂志在线发表了题为 “Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine” 的研究论文，该研究首次揭示在吸烟过程中，尼古丁在肠道中积累并激活肠上皮AMPKα-SMPD3-神经酰胺轴，进而促进NASH的关键机制。

不仅如此，该研究首次确定肠道细菌解木聚糖拟杆菌（B. xylanisolvens）是一种有效的尼古丁降解剂。总之，这项研究确定了肠道尼古丁积累在NAFLD进展中的作用，并揭示了一种内源性细菌在人肠道中具有代谢尼古丁的能力。这些发现为减少吸烟加重的NAFLD进展提供了一条可能的途径。

NAFLD包含了广泛的病理，通常从简单的脂肪变性(定义为非酒精性脂肪肝(NAFL))发展到NASH，然后，在某些情况下，发展到肝硬化和肝细胞癌。由于肠道产生的代谢物在通过肠道-肝脏轴的NAFLD进展中起着关键作用，建立肠道尼古丁积累、肠道衍生代谢物和NAFLD进展之间的关系可以为研究与吸烟相关的肝脏疾病提供新的思路。

在这项研究中，研究人员发现尼古丁在吸烟期间在肠道中积累并加速NAFLD的进展。在吸烟患者和三种尼古丁暴露的小鼠模型中，使用基于液相色谱-质谱联用的方法，发现吸烟者的回肠粘膜组织、不同小鼠模型的回肠及其内容物中都具有高水平的尼古丁。有趣的是，尼古丁暴露后，无菌（GF）小鼠回肠及其内容物中的尼古丁浓度高于SPF小鼠，提示肠道菌群具有降解肠道尼古丁的潜力。

图1. 在尼古丁饮用模型中SPF和GF小鼠的组织尼古丁浓度（图源自Nature ）

尽管一些天然的尼古丁降解细菌已经被提出——这意味着一种以细菌为基础的降低尼古丁水平的方法——但哺乳动物肠道菌群的尼古丁降解特性还有待证实。该研究发现肠道微生物解木聚糖拟杆菌（B. xylanisolvens）提高了肠道降解尼古丁的潜力。通过B. xylanisolvens定殖降低尼古丁暴露小鼠肠道尼古丁浓度，并改善尼古丁加重的NAFLD进展。

进一步研究发现，肠道中尼古丁积累显著激活肠上皮细胞AMPKα1信号。在小鼠模型中，肠上皮细胞特异性敲除AMPKα1可以明显改善尼古丁加重的NASH，提示肠AMPKα1在尼古丁加重NASH进程中具有关键作用。

通过鉴定AMPK的磷酸化底物SMPD3，表明这是尼古丁激活的AMPK到神经酰胺代谢的第一个联系，这一途径也可以解释香烟烟雾促进血清和其他组织(如肺、肝脏和腹主动脉)中的神经酰胺水平。AMPKα在机制上促进鞘磷脂磷酸二酯酶3  (sphingomyelin phosphodiesterase 3, SMPD3)的磷酸化，稳定后者，从而增加肠道神经酰胺的形成，这有助于NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。

图2. 微生物尼古丁降解在神经酰胺调节和NAFL-NASH进展中的作用（图源自Nature ）

总体而言，该研究首次发现尼古丁在吸烟期间在肠道中积累，并加速NAFLD的进展，但它可以被人的共生体木聚糖酸乙酯有效降解。这些发现解决了肠道尼古丁积累的病理效应，并确定了一种内源性尼古丁降解肠道细菌，提示基于肠道AMPK α - SMPD3 -神经酰胺轴的其他靶点干预对预防和治疗吸烟者的NASH有潜在价值。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05299-4

转自：“iNature”微信公众号

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