Cell Stem Cell | 国家生物医学分析中心潘欣/李爱玲揭示胶质母细胞瘤干细胞分泌特定代谢小分子促进肿瘤进程的机制

多形性胶质母细胞瘤 (glioblastoma multiforme, GBM) 是成人最常见和最具侵袭性的原发性脑癌。即使采用了最佳的治疗方法(包括手术、放疗和化疗)，GBM患者的预后仍然很差。由于胶质母细胞瘤干细胞 (glioblastoma stem cells, GSCs) 具有干细胞样的特性，它包含一种具有侵袭性的肿瘤细胞群。越来越多的证据表明GSCs具有自我更新和分化的能力，并在肿瘤进展、复发、耐药和转移中起着重要作用。

GSCs与周围微环境之间的交流是GBM侵袭性生物学的一个显著特征。然而，GSCs主动驱动与微环境相互作用的机制尚不清楚。

2022年10月19日，国家生物医学分析中心南湖实验室的潘欣研究员和李爱玲研究员在Cell Stem Cell杂志在线发表题为“Glioblastoma stem cell-specific histamine secretion drives pro-angiogenic tumor microenvironment remodeling”的研究论文，该研究检测了GSCs优先分泌的代谢物，发现GSCs产生和分泌组胺，以形成促进血管生成的肿瘤微环境。这种产生组胺的能力归因于通过MYC转录H3K4me3修饰激活的组氨酸脱羧酶 (histidine decarboxylase, HDC)。总之，该研究发现GSCs特异性代谢物分泌重塑了肿瘤微环境，并强调了组胺靶向作为一种潜在的GBM治疗策略。

已有证据表明，GSCs的侵袭性生物学是由转录和表观遗传调节机制决定的。转录因子如SOX2和MYC与顺式调控元件相互作用，指导转录程序，决定和维持GSC的命运。GSCs相关信号通路的表观遗传改变使GSCs获得自我更新能力。除了维持GSC维持的作用外，最近的研究表明，转录和表观遗传调控也通过重塑代谢或驱动转分化等多种途径使GSC耐药或促进GSC的侵袭性。因此，阐明GSCs独特的转录和表观遗传调控可能提供其在肿瘤生物学中的作用的全面范围。

除了GSCs内部的内在调节机制外，GSCs与微环境中其他肿瘤成分 (如肿瘤相关的巨噬细胞、脑内皮细胞和周细胞) 之间的相互交流也有助于其侵袭生物体。既往研究表明，肿瘤微环境在GSCs的调控和维持中起着至关重要的作用。这种交流是双向的，有证据表明GSCs可以重塑肿瘤微环境。此外，来自某些肿瘤细胞的代谢物可以调节肿瘤微环境中邻近细胞的信号转导和基因表达。然而，GSCs是否可以分泌特定的代谢物影响其微环境，从而促进GBM的进展尚不清楚。

在这项研究中，研究人员首先通过代谢组学方法确定了组胺是GSCs优先分泌的代谢物。进一步证明，GSCs的这一特征是由MYC介导的组氨酸脱羧酶 (HDC，编码组胺合成酶的基因)的转录上调，通过GSCs特异性的H3K4me3修饰HDC位点。

值得注意的是，HDC在GBM中高度表达，这与这些患者的生存率差有关。GSCs分泌的组胺通过触发组胺H1受体(H1R)-Ca2+-NF-κB轴激活内皮细胞，从而促进血管生成和GBM进展。重要的是，使用抗组胺药物阻断H1R会阻碍小鼠GBM异种移植瘤的生长。由此可知，GSCs分泌的组胺通过激活微环境中的内皮细胞促进GBM的进展。

研究概要（图源自Cell Stem Cell ）

总而言之，这项发现揭示了GSCs的转录、表观遗传和代谢调控可以改变肿瘤微环境的机制，并强调靶向组胺是一种潜在的GBM治疗策略。

国家生物医学分析中心助理研究员陈佳意博士和博士生刘光琴为本文共同第一作者。该工作还得到了军事医学研究院张学敏院士、满江红研究员、海军军医大学长海医院陈菊祥主任和北京丰台医院戚继主任等合作者的大力支持。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(22)00417-9#%20

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！