由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的乙肝是全球公共卫生的重要威胁。全世界目前有超过2.5亿人感染乙肝病毒，每年有近100万人死于慢性乙肝导致的肝功能衰竭、肝硬化和肝癌，而我国是世界受乙肝疾病负担最重的国家，约有8000万人感染乙肝病毒，每年约30万人死于慢性乙肝相关疾病。
慢性HBV感染的特征是共价闭合环DNA（cccDNA）的持续存在，这是一种独特的DNA结构，在肝细胞的细胞核中形成对HBV感染的响应。更重要的是，HBV的DNA可以融入人类基因组，成为表面抗原（HBsAg）的来源。
目前针对慢性乙肝的治疗方法包括核苷类似物（抑制病毒复制）和干扰素（增强免疫系统）等，虽然这些治疗方法可以限制HBV复制，但并不能让HBV基因组元件失活，很难实现功能性治愈。
2022年9月19日，碱基编辑治疗公司 Beam Therapeutics 在2022年国际HBV会议上发表了题为：Cytosine base editing inhibits Hepatitis B Virus replication and reduces HBsAg expression in vitro and in vivo 的海报演示。
Beam 公布了一项新的临床前数据，展示了多重碱基编辑方法在减少乙肝病毒（HBV）标志物（包括乙肝表面抗原HBsAg）和防止HBV在体内的感染反弹方面的潜力。
2016年，刘如谦团队率先开发出了新型基因编辑工具——碱基编辑器（Base Editor），实现了在不依赖DNA双链断裂的情况下，实现对单个碱基的定向修改。此后，刘如谦团队发表了一系列研究论文，进一步扩展和完善了碱基编辑技术。
基于碱基编辑技术，刘如谦、张锋、J. Keith Joung 等人联合创立了 Beam Therapeutics，该公司于2020年2月在美国纳斯达克上市，致力于开发基于碱基编辑技术的遗传病和癌症的基因编辑疗法。
在HBV感染细胞中，研究团队使用胞嘧啶碱基编辑器（CBE）在多个位置靶向整合的HBV DNA和cccDNA，从而在病毒基因组中引入精确和永久的终止密码子。这些终止密码子旨在使HBV病毒基因沉默，而不会有染色体重排的风险。
Beam Therapeutics 总裁兼首席科学官 Giuseppe Ciaramella 博士表示：慢性乙肝病毒感染仍然是一个主要的全球健康问题，尽管有抗病毒药物，但对一种既能防止病毒复制又能减少病毒蛋白表达的治疗方法仍有很大的需求。
此前，Beam 已经在体外细胞实验中证明，向导RNA（gRNA）能够引导编码胞嘧啶碱基编辑器（CBE）靶向HBV，并在其DNA中引入终止密码子，从而导致HBV病毒相关标志物（HBsAg、HBeAg、HBV DNA、3.5kb RNA）的大幅减少。
基于这些体外细胞实验数据，研究团队在HBV感染的小鼠模型中对该方法进行了体内实验评估：小鼠接受一到两剂量的碱基编辑疗法——脂质纳米颗粒（LNP）递送的胞嘧啶碱基编辑器（CBE）的mRNA和向导RNA（gRNA），并用抗乙肝病毒治疗药物恩替卡韦作为对照。
研究结果显示：1）1剂或2剂碱基编辑治疗导致小鼠体内HBsAg持续降低了>2 log10 IU/ml，而恩替卡韦治疗或空白对照组小鼠未观察到有意义的降低。
2）碱基编辑治疗导致血清HBV DNA持续减少3 log10 copies/ml，并在停药后没有观察到HBV病毒反弹。与之相对，恩替卡韦治疗组的血清HBV DNA在给药后减少，但在停药后反弹。
Beam Therapeutics 总裁兼首席科学官 Giuseppe Ciaramella 博士表示，非常兴奋地分享这些新数据，这是第一次在体内模型中解决HBV感染的两种疾病驱动因素，突出了多重碱基编辑方法的潜力。通过阻止HBV病毒复制和沉默病毒蛋白表达，这种多重碱基编辑方法可能是世界各地众多乙肝病毒携带者潜在的治疗选择。期待在更多的临床前研究中继续探索它的效用。
综上所述，这些研究结果表明，碱基编辑治疗有可能通过引入防止HBV复制和沉默病毒蛋白表达的碱基突变，永久灭活cccDNA和整合的HBV DNA，为功能性治愈乙肝患者带来新的希望。
Beam 研发管线
Beam的研发管线可分为4类，分别是体外造血干细胞疗法、体外T细胞疗法、体内LNP疗法、AAV疗法。
体外造血干细胞疗法：共有2款，分别是治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的BEAM-101，以及治疗镰状细胞病的BEAM-102。这两款疗法均已IND申报，其中BEAM-101已完成了首个患者的临床给药。
体外T细胞疗法：共有2款，分别是治疗急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）和CD7阳性急性髓细胞白血病的BEAM-201，这是一款CD7靶点的多基因编辑的CAR-T疗法。以及一款未命名的治疗T细胞淋巴瘤的CD5靶点的多基因编辑的CAR-T疗法。
体内LNP疗法：进展最快的是BEAM-301，已进行IND申报，该疗法是通过LNP将碱基编辑组分以mRNA形式递送到肝脏，修复导致糖原贮积病Ia型（GSDIa）的G6PC基因的R83C点突变。此外，还有与Apellis公司，以及与辉瑞公司合作开发的数款疗法。
AAV疗法：治疗Stargardt病，这是一种单碱基突变导致的常染色体阴性遗传病，患者因会出现眼底黄色斑点，中心视力下降。
参考资料：
https://investors.beamtx.com/news-releases/news-release-details/beam-therapeutics-presents-first-vivo-data-demonstrating
转自：“生物世界”微信公众号
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