Nature/Nat Neurosci | 清华大学时松海团队揭示细胞代谢方式及相关产物调控大脑新皮层发育的关键作用机制
2022/6/21 15:10:44 阅读：303 发布者：
适当的神经祖细胞行为与有序的脉管系统形成相结合是新皮质发育的基础。然而，协调神经祖细胞行为和血管生长的机制在很大程度上仍然难以捉摸。
2022年6月20日，清华大学时松海团队在Nature Neuroscience 在线发表了题为“Metabolic lactate production coordinates vasculature development and progenitor behavior in the developing mouse neocortex”的研究论文，该研究揭示了大脑新皮层发育过程中的早期增殖型放射状胶质前体细胞（RGP）具有更强的糖酵解代谢能力并大量合成和分泌乳酸，进而调节血管生长及其自身增殖分裂特性。
RGPs 经历了一个高度组织化的谱系进展程序，以产生不同的神经后代。系统的单细胞代谢状态分析表明，RGP 及其后代表现出与特定细胞类型和谱系进展状态相关的不同代谢特征。对称分裂的增殖性 RGP 优先表达支持葡萄糖摄取和无氧糖酵解的一组基因。因此，它们在无氧代谢中消耗葡萄糖并产生高水平的乳酸，从而促进血管生长。此外，乳酸的产生通过维持线粒体长度来增强 RGP 增殖。总之，这些结果表明特定的代谢状态和代谢物在新皮质发育中协同调节血管系统的形成和祖细胞的行为。
另外，2020年3月25日，清华大学史航及时松海共同通讯在Nature 在线发表题为“Centrosome anchoring regulates progenitor properties and cortical formation”的研究论文，该研究在小鼠中显示，将中心体锚定到顶膜可控制皮质RGP的机械性能，从而控制其有丝分裂行为以及皮质的大小和形成。选择性去除中心体蛋白83（CEP83）消除了这些远端附件，并破坏了中心体在根尖膜上的锚定，导致微管紊乱以及根尖膜的拉伸和变硬。CEP83的消除还激活了机械敏感的相关蛋白（YAP），并促进了RGP的过度增殖，以及随后的中间祖细胞过度生产，这导致了皮层形成异常折叠的扩大。同时消除YAP抑制了CEP83去除引起的皮质增大和折叠。总之，这些结果表明中心体在调节神经祖细胞的特征以及哺乳动物大脑皮层的大小和构型方面的作用。
血管系统和神经系统是同时发育的新皮质的组成部分。位于发育中的新皮层心室区 (VZ) 的放射状胶质细胞是主要的神经祖细胞，它们积极分裂以驱动新皮层的进行性发育。放射状胶质前体细胞（RGP）的分裂行为是高度组织化的。在早期阶段（在小鼠胚胎日 (E) 9.5-11.5 左右），RGP 主要对称分裂以增殖和放大祖细胞库。在小鼠的 E11.5-E12.5 附近，RGPs 从增殖期过渡到神经源期，其特征是经历一系列不对称分裂以产生不同类型的神经元，径向迁移以依赖于出生日期的方式构成未来的新皮质。在 E16.5–E17.5 前后，尽管许多 RGP 在完成神经源期后退出细胞周期，但一小部分 RGP 进入胶质生成期以产生神经胶质细胞，其中一些转化为成体神经干细胞。 RGPs的有序有丝分裂行为和谱系进展是新皮质发育的基础。值得注意的是，神经发育过程与脉管系统的发育是同时发生的。新皮层的血管化始于在小鼠 E8.5 和 E10.5 之间的神经管周围形成神经周围血管丛，它逐渐向脑室发芽并侵入发育中的新皮层。在早期新皮质发育过程中（例如，小鼠的 E9.5-E11.5），VZ 基本上没有脉管系统。有趣的是，新皮层，尤其是 VZ 的血管化涉及来自脑室周围血管丛的血管的额外出芽，该血管丛起源于位于腹侧前脑原基的突出基底血管，并逐渐向背侧前脑生长。一旦形成神经周围血管丛和脑室周围血管丛，通常认为新皮质血管系统是通过被动血管萌芽来发展的，以响应生长中的神经组织的增加的代谢需求。因此，新皮质中的血管发育在时间和空间上受到调节。前脑 VZ 中的腹侧到背侧脉管系统发育模式反映了神经发生和神经发育的腹侧到背侧时间进展，表明神经和血管发育之间的协调。然而，人们对潜在的监管机制知之甚少。血管形成和氧气供应影响神经细胞的新陈代谢，提高了神经细胞的代谢状态调节发育中的新皮质中血管发育的有趣可能性，以实现神经和血管系统之间的相互协调。为了解决这个问题，该研究进行了系统的单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 分析，以研究从 E9.5 到 E17.5 发育中的小鼠胚胎新皮质的代谢状态，发现不同类型的神经细胞表现出不同的代谢状态。特别是，与晚期不对称分裂的神经源性 RGP 相比，在早期发育阶段对称分裂、增殖的 RGP 优先表达一组促进无氧糖酵解和抑制三羧酸 (TCA) 循环的基因。因此，增殖的 RGP 会产生高水平的乳酸，从而促进 VZ 中的血管生长。此外，乳酸维持 RGP 中的线粒体长度并促进其增殖。通过抑制或去除乳酸脱氢酶 (LDH) 来抑制乳酸生成会损害血管发育并导致 RGP 过度分化为神经元，这可以通过增加线粒体长度来抑制。这些结果表明，RGP 的特定代谢状态和代谢物在发育中的新皮质中协调脉管系统发育和祖细胞行为。清华大学生命科学学院时松海教授为本文通讯作者，清华大学生命科学学院2017级博士董晓翔为本文第一作者。清华大学生命科学学院张强强博士和马健博士、清华大学生命科学学院博士研究生于翔宇和王玎，以及美国达特茅斯学院本科生马嘉明为本文共同作者。该研究得到了清华大学实验动物中心和生物医学测试中心的大力协助和支持。该研究获得了国家自然科学基金委创新群体基金、国家科技部脑科学与类脑研究基金、北京市教育委员会卓越青年科学家计划、北京市科技委员会科技计划、北京生物结构前沿研究中心、生命科学联合中心和北京脑科学与类脑研究中心的资助。https://www.nature.com/articles/s41593-022-01093-7
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