中科院长春应化所陈学思院士/贺超良研究员团队AFM：一种组织黏附性、免疫水凝胶用于肿瘤化疗/免疫治疗以及术后伤口修复

中科院长春应化所陈学思研究员/贺超良研究员团队：通过交联负载疏水性免疫佐剂咪喹莫特的人血清白蛋白纳米粒子与邻苯二醛封端的4臂聚乙二醇，以及共混化疗药物阿霉素，制备了一种具有组织黏附性的免疫刺激多功能水凝胶，实现有效的肿瘤化疗/免疫联合治疗以及促进术后伤口修复。

迄今为止，癌症仍是世界范围内人类健康的一大威胁，并且手术切除是绝大多数实体瘤的临床首选治疗方式。然而，术后残余肿瘤以及转移瘤往往会导致肿瘤复发。此外，由于肿瘤复杂的生理环境，手术切除还会造成难以愈合的伤口，以及潜在的并发症，比如不可控的流血等。因此，开发一种抑制术后肿瘤复发以及促进术后伤口修复的多功能水凝胶是非常重要的。

在该研究中，研究人员利用人血清白蛋白（HSA）包载疏水性免疫佐剂咪喹莫特（R837）以制备纳米粒子（R837@HNs），使其与邻苯二醛（OPA）封端的4臂聚乙二醇（4aPEG-OPA）交联，形成水凝胶网络，进一步共混化疗药物阿霉素（DOX），得到免疫刺激水凝胶（(DOX+R837@HN)@Gel），用于肿瘤的化学免疫联合治疗。此外，由于凝胶中未反应的OPA基团可与组织中氨基进行缩合反应而赋予凝胶的组织黏附性，以及HSA的抗氧化性，该水凝胶还可用于术后止血以及促进伤口愈合（图1）。

Figure 1. A multifunctional hydrogel for cancer immunotherapy, wound healing and hemostasis. a) Schematic illustration of the preparation of the multifunctional hydrogels formed by crosslinking R837-loaded HSA nanoparticles and 4aPEG-OPA, followed by mixing with DOX. b) Applications of the hydrogel for cancer chemoimmunotherapy (after DOX and R837 loading) and surgical wound healing and hemostasis.

我们利用多种小鼠肿瘤模型例如单侧瘤模型、双侧瘤模型、术后切除及再挑战模型来验证该免疫刺激水凝胶的抑瘤效果。在单侧瘤模型中，该免疫刺激水凝胶可显著抑制肿瘤增长，并且引起强的免疫响应。当联合免疫检查点阻断治疗抗体（anti-PD-1）时，抑瘤效果及免疫刺激进一步增强。在双侧瘤模型中，(DOX+R837@HN)@Gel联合anti-PD-1治疗可引起全身免疫，抑制远端瘤的生长。而在术后切除及再挑战模型中，该联合治疗可显著抑制术后肿瘤复发，复发率由70%降至10%，且治愈鼠展现出长期的抗肿瘤免疫记忆（图2）。

Figure 2. Efficacy of preventing postoperative tumor recurrence and long-term immune memory effects after chemoimmunotherapy.

此外，我们利用大鼠肝脏止血模型以及小鼠全层皮肤伤口模型来分别验证该组织黏附水凝胶的止血性能以及促伤口愈合性能。我们发现该水凝胶可快速止血，并且有效促进圆形伤口的愈合（图3）。因此，该多功能水凝胶在提高肿瘤手术治疗预后方面具有很大的应用潜力。论文第一作者为中科院长春应化所的博士生王天然，长春应化所的贺超良研究员为该文章的通讯作者。

Figure 3. In vivo hemostatic performance and wound healing efficiency of HN@Gel.

参考文献：

Tianran Wang, Junfeng Ding, Shuang Liang, Zhiqiang Lin, Jiaxuan Yang, Zhen Zhang, Zheng Zou, Gao Li, Xuesi Chen and Chaoliang He*. An Adhesive Immune-Stimulating Multifunctional Hydrogel for Potent Tumor Chemoimmunotherapy and Postoperative Wound Healing Promotion. Adv. Funct. Mater. 2023, 2312360

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adfm.202312360

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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