Adv Sci：南京中医药大学胡刚团队发现抗抑郁的潜在新策略

来源：iMedicines

蓝斑核（Locus coeruleus，LC）功能障碍与抑郁症的病理生理学相关，但尚不清楚导致这种功能障碍的神经回路和特定的分子机制。

2023年12月28日，南京中医药大学胡刚团队在Advanced Science 在线发表题为“Locus Coeruleus-Dorsolateral Septum Projections Modulate Depression-Like Behaviors via BDNF But Not Norepinephrine”的研究论文，该研究表明LC中酪氨酸羟化酶（TH）神经元的激活减轻了易感小鼠的类抑郁行为。背外侧隔（dLS）是压力条件下LC最相关的生理输出。用光遗传和化学遗传工具双向刺激LCTH-dLSSST神经支配可以调节雄性和雌性小鼠的类抑郁行为。

从机制上讲，脑源性神经营养因子（BDNF）是产生类抗抑郁作用所必需的，BDNF在回路中的遗传过表达或在dLS中补充BDNF蛋白足以产生类抗抑郁作用。此外，该回路中BDNF的病毒敲除消除了氯胺酮的类抗抑郁作用，但不能消除氟西汀的相关作用。总的来说，该发现强调了LCTH-dLSSST通路通过BDNF-TrkB信号在抑郁症中显著的抗抑郁效果。

重度抑郁障碍（MDD）是一种常见的心理健康障碍，是导致世界范围内自杀风险增加的重要因素。尽管相关研究已经取得了重大进展，但目前大多数抑郁症的治疗方法均未产生明显效果，并会导致难以忍受的副作用。因此，需要深入了解抑郁症的病理生理学，并开发新的治疗方法。

蓝斑（LC）一直是抑郁症研究最深入的大脑区域之一。在啮齿动物中，该区域仅由3,000个脑细胞组成，但向许多具有广泛差异功能的中枢神经系统区域输出大量信号。尽管先前的人体研究结果显示抑郁症患者的液相色谱体积、代谢和受体发生了变化，但尚不清楚LC相关神经回路如何参与抑郁症的发病机制。背外侧隔膜（dLS）是LC的主要下游靶标，但对LC-dLS的相关功能重要性仍知之甚少。dLS是一种皮质下前脑结构，它接收来自多个大脑区域的情绪信息，并投射到下丘脑和中脑以调节行为反应。

dLSγ-氨基丁酸能神经元与改善社交缺陷和药物成瘾等相关功能有关。最近的化学遗传和光遗传研究表明，激活dCA3到dLS的输出可以逆转慢性社交失败应激诱导的快感缺失、社交回避和绝望行为。上述发现表明LC-dLS回路可能与抑郁症的病理生理学有关。然而，尚不清楚 LC-dLS回路是否在抑郁症中起作用以及LC如何指示dLS神经元调节抑郁症。

LCTH-dLS回路依赖于BDNF信号传导调节类抑郁行为（摘自Advanced Science 文章总结图）

多年来一直认为LC是结构和功能均一的，且对LC中去甲肾上腺素（NE）的异质性了解甚少。研究表明，脑源性神经营养因子（BDNF）、多巴胺、甘丙肽和其他神经活性物质是LC-NE细胞的共递送物质。值得注意的是，BDNF mRNA在LC中较高，但在dLS中非常有限，而dLS中存在强烈的蛋白质免疫反应，表明其可能存在于轴突终末。最近的一项研究报道，BDNF-TrkB信号是丘脑-初级听觉皮层回路发挥类抗抑郁作用的必需通路。更重要的是，在氯胺酮等速效抗抑郁药物的作用下，急性和持续效应均需海马体中的BDNF信号传导。因此，BDNF是抗抑郁机制的潜在直接靶点。然而，仍不清楚LC-dLS回路中BDNF是否调节慢性社交失败应激（CSDS）诱导的类抑郁行为。

该研究使用纤维光度法和类抑郁行为模型，观察到LCTH神经元化学遗传激活10天可以改善小鼠的类抑郁行为。结合病毒示踪、c-Fos 定位、纤维光度测定、化学遗传学和光遗传学，证实dLSSST的神经元是压力条件下LC最相关的生理输出。使用RNA测序、药理学分析技术和功能获得/丧失的遗传学方法，表明LCTH-dLSSST回路需要BDNF而不是去甲肾上腺素来产生抗抑郁效果。此外，研究发现LCTH-dLSSST回路中的BDNF信号转导是氯胺酮发挥抗抑郁样作用所必需的。总之，这些结果首次表明LC-dLS回路中BDNF的下调代表了慢性应激诱导的抑郁症的内表型，并显示了BDNF-TrkB信号在该回路中实现弹性应激的重要作用。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202303503

转自：“如沐风科研”微信公众号

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