论文ID
题目：Ligand recognition and G-protein coupling of trace amine receptor TAAR1
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年11月7日
通讯作者单位：四川大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06804-z
论文ID
题目：Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年11月7日
通讯作者单位：上海理工大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06775-1
主要内容：
TAAR1（由苯丙胺和称为痕量胺的分子结合的受体）的高分辨率结构揭示了与配体分子的详细相互作用，这将为设计抗精神病药物的努力提供信息。
被称为痕量胺的小分子在生物材料中已有近 150 年的历史。它们在哺乳动物的神经系统中含量很低，比结构相关的“单胺”神经递质化合物（如多巴胺和血清素）的浓度低约100倍— 并与称为痕量胺相关受体 （TAAR） 的蛋白质结合。其中一种受体TAAR1在一系列神经精神疾病中具有潜在作用，并与糖尿病、肥胖症和免疫疾病有关。Xu 和 Liu 等人展示了人与配体分子阵列复合物的 12 种人和小鼠 TAAR1 的惊人冷冻电子显微镜结构。这些发现将有助于开发与TAAR1结合的疗法。
TAAR 属于称为 G 蛋白偶联受体 （GPCR） 的膜结合蛋白超家族。然而，与大多数GPCR不同的是，TAAR不会广泛地装饰细胞膜，而是在细胞内以少量表达。大多数 TAAR 存在于嗅觉系统中，但 TAAR1 在中枢和周围神经系统中均有表达，自发现以来就引起了特别的关注，在哺乳动物大脑中，TAAR1 激活通过降低相关神经元的基础放电率和降低受体对神经递质的敏感性来调节几种神经递质信号通路的活性。
至关重要的是，哺乳动物TAAR1不仅结合痕量胺（及其单胺代谢产物），还结合大量哺乳动物中天然不存在的化合物，特别是药物苯丙胺的许多精神活性类似物。此外，人类TAAR1基因存在于基因组的一个区域，该区域与精神分裂症，物质使用障碍和各种其他情绪障碍的易感性有关。
目前可用于治疗精神分裂症和类似疾病的抗精神病药物通过阻断D2受体的活性起作用，或同时阻断 D2 和 5-HT2安培受体（血清素受体的一种亚型）。然而，这些药物会引起严重的副作用，如运动障碍和代谢问题。因此，需要具有不同作用机制的抗精神病药物。
在药物开发中，用小分子靶向TAAR1已经产生了一些有趣的化合物。这些药物包括 Ralmitaront （RO-6889450），它是 TAAR1 的部分激动剂（它与 TAAR1 结合，但不会引起最大可能的疗效）;和 Ulotaront （SEP-363856），它是 TAAR1 和 5-HT 的完全激动剂受体（血清素受体的另一种亚型，也是某些焦虑疗法的靶标）。Ulotaront 还有利地在 D2 和 5-HT 处以低亲和力结合受体，表明它可能没有当前抗精神病药物的严重副作用。这两种化合物正在作为抗精神病药物进行临床研究。
美国食品和药物管理局（FDA）加快了Ulotaront的开发，它可能成为自1955年利血平以来第一种获批的非D2靶向抗精神病药（然而，利血平的使用由于其使人衰弱的副作用而基本停止使用)。但是，仅靶向TAAR1或仅作用于TAAR1和5-HT的完全激动剂，更适合治疗应用？
药物靶点的结构可以帮助指导寻找新药，但到目前为止，TAAR1唯一可用的结构是通过比较该受体的氨基酸序列和β2-肾上腺素能受体的氨基酸序列得出的“同源”模型（另一个 GPCR）。然而，TAAR1 和 β2-肾上腺素能受体的序列相似性相对较低（总体约为 41%，在蛋白质的跨膜结构域中增加到约 60%)。
Xu和 Liu 等人现在呈现出一系列 TAAR1 结构（小鼠和人类），分辨率约为 3-ångström，这些结构是使用单颗粒冷冻电子显微镜获得的。这些揭示了微量胺、TAAR1激动剂（包括Ulotaront和Ralmitaront）和精神活性物质（S-苯丙胺和甲基苯丙胺）等配体分子如何与TAAR1相互作用并激活TAAR1。两个研究小组还报告了人类5-HT的结构1安培受体与Ulotaront复合物，以检查该化合物的双重激动剂活性。
这两项研究报告了TAAR1的相似结构，GPCR的七个跨膜α螺旋特征，以及一个额外的细胞外螺旋（称为ECL2）折叠起来作为配体结合位点的“帽”——这是在经典生物活性胺受体中经常观察到的特征，如血清素和肾上腺素。这两项研究还发现，苯丙胺占据了配体结合位点，该位点具有天冬氨酸氨基酸侧链，与酪氨酸和组氨酸残基形成氢键。然而，确实出现了一些差异：Liu等人的药理学数据显示，TAAR1 通常与特定的 G 蛋白（触发受体信号传导的蛋白）相互作用，而 Xu 等人观察与其他G蛋白的偶联，这取决于结合的配体——这一点当然需要进一步澄清。
Xu 等人发现S-苯丙胺的甲基延伸成一个浅槽，由第六和第七跨膜螺旋的两个残基形成。相比之下，Liu等人发现痕量胺β-苯乙胺（β-PEA）由于尺寸较小，在结合位点的排列方式略有不同。这也许可以解释为什么β-PEA是TAAR1的特别有效的激活剂（例如，比甲基苯丙胺强十倍以上）。Xu 等人还要识别结合位点中的特定口袋，该口袋可由另一种哺乳动物痕量胺 3-碘甲状腺素胺 （T1AM） 进入。
当Xu 等人比较了人和小鼠TAAR1与T1AM复合物的结构，他们发现T1AM在两种情况下都呈现出几乎相同的结合姿势。然而，有一个显着的差异可归因于人TAAR1在结合位点的特定位置具有与小鼠受体不同的氨基酸残基。这可能意味着不同物种之间分子对该结合位点的亲和力不同——鉴于小鼠经常被用作药物开发的模型物种，这是靶向TAAR1的药物化学家的关键知识。
也许这些研究最令人兴奋的方面是它们如何促进治疗性TAAR1激动剂的开发。例如，Ulotaront 如何与 TAAR1 和 5-HT 结合的比较1安培揭示了解释为什么它是这两种受体的激动剂的相似之处。Liu等还报道了 TAAR1 与一种特别选择性和有效的 TAAR1 激动剂 RO5256390 结合的结构。这表明RO5256390与其他化合物不产生的残基形成密切的相互作用，这可能解释了它的效力。总体而言，这两项研究中提出的结构表明，TAAR1配体具有“核心”结合模式，并辅以两种可被某些化合物使用的扩展结合模式，Xu等人认为归因于与多个结合口袋形成的相互作用（图 1）。
在开发TAAR1靶向疗法时要考虑的一点是，这些化合物必须具有足够的亲脂性，可以穿过细胞膜到达TAAR1，或者是细胞表面转运蛋白的底物。被滥用的TAAR1靶向药物，如甲基苯丙胺和S-苯丙胺，通常通过多巴胺转运蛋白携带到细胞中。因此，必须注意确保新的TAAR1激动剂不会因它们是这些转运蛋白的底物而产生强烈的精神兴奋作用，以避免人们成瘾的风险。
有趣的是，苯丙胺类兴奋剂MDMA已被提议作为治疗创伤后应激障碍的潜在“突破性疗法”。MDMA 也是一种 TAAR1 激动剂，尽管是一种比 S-苯丙胺更弱、效力更弱的激活剂— 表明 TAAR1 亲和力可能是正在开发的用于治疗神经精神疾病的药物的药理学特征中的一个重要特征。
综上所述，来自两个物种的TAAR1结构将加速科学家对配体与该受体相互作用的理解，并刺激选择性结合的药物的开发，从而避免与脱靶蛋白结合引起的副作用。使用真正选择性的TAAR1激动剂的研究将有助于更清楚地描绘出单胺突触功能如何调节健康和疾病中神经递质的储存、分泌和再摄取。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06804-z
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06775-1
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