Acta Pharmaceutica Sinica B: 纳米粒介导的Siglec15沉默和巨噬细胞复极增强肿瘤免疫治疗

导读

肿瘤组织中T细胞的浸润和增殖是影响肿瘤免疫治疗效果的主要因素。新的证据表明，干扰素-γ(IFNG)可以促进巨噬细胞分泌CXCL9来募集T细胞，但表达在TAMs上的Siglec15可以抑制T细胞的增殖。因此，靶向调节巨噬细胞功能可能是通过同时促进T细胞在肿瘤组织中的渗透和增殖来加强肿瘤免疫治疗的一种有前景的策略。在此，我们开发了由聚二硫酰胺(PDSA)和脂质-聚乙二醇(Liped-PEG)制成的还原反应纳米颗粒(NPs)，用于系统地递送Siglec15siRNA(SiSiglec15)和IFNG，用于增强癌症免疫治疗。静脉给药后，这些载药可在肿瘤组织中高度蓄积，并被肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)有效地内化。随着胞浆中高浓度的谷胱甘肽(GSH)破坏纳米结构，负载的IFNG和siSiglec15可以迅速释放，分别重新极化巨噬细胞表型，促进CXCL9的分泌，促进T细胞的浸润；沉默Siglec15的表达，促进T细胞的增殖，与免疫检查点抑制剂联合使用，显著抑制肝细胞癌(HCC)的生长。本文开发的策略可作为加强癌症免疫治疗的有效工具。

论文ID    

题目：Nanoparticles (NPs)-mediated Siglec15 silencing and macrophage repolarization for enhanced cancer immunotherapy

译名：纳米粒介导的Siglec15沉默和巨噬细胞复极增强肿瘤免疫治疗

期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B                                  

IF：14.5

发表时间：2023.12

通讯作者单位: 四川大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.07.012

主要内容

肿瘤免疫微环境对肿瘤患者的预后起着至关重要的调节作用。免疫治疗主要由细胞毒性CD8塔T细胞进行，已显示出良好的治疗潜力。然而，目前还不完全清楚哪些因素会影响患者对免疫治疗的反应。目前，一些因素已被认为是免疫治疗反应的预测因素，包括肿瘤的突变负荷，靶分子如PD-L1的表达，以及免疫活性T细胞的渗透。其中，细胞毒性CD8塔T细胞的浸润已被广泛应用于临床预测各种类型癌症(如乳腺癌、肝癌、结肠癌和肺癌)的免疫治疗效果。因此，了解调控细胞毒性CD8塔T细胞向肿瘤组织渗透的内在机制，对于制定有效的肿瘤免疫治疗策略，改善癌症患者的预后具有重要意义。    

还原反应NPs(IFNG/siSiglec15)对CD8-T细胞募集和激活的治疗作用示意图

已知一些趋化因子(如CCL5、CXCL9和CXCL10)是T细胞在肿瘤组织中植入的主要驱动因素。CCL5和CXCL9共同表达提示肿瘤具有免疫反应性，对PD-1/PD-L1和CTLA4阻断有反应。CXCL10也被证明是过继细胞治疗的预测。据报道，干扰素-γ(IFNG)对CXCL9和CXCL104的分泌是必不可少的。T细胞的激活和增殖是影响癌症患者预后的其他因素。然而，血清中高浓度的干扰素与显著的副作用和毒性有关，如疲倦、恶心、呕吐、神经毒性和白细胞减少。    

Siglec15在肝细胞癌中的表达

最近，一些研究强调了表达唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15(Siglec15)的巨噬细胞在抑制肿瘤微环境(TME)中的免疫反应中的作用。在癌症患者中，Siglec15是新发现的下一代免疫治疗的潜在靶点之一。有研究报道Siglec15通过与T细胞上的受体结合来促进T细胞的增殖，另有研究表明Siglec15的TAM通过与肿瘤表达的唾液酸相互作用而呈现M2样表型。尽管免疫疗法在抗癌方面有着巨大的前景，但由于免疫抑制的肿瘤微环境和全身毒性导致的疗效有限，其更广泛的应用受到阻碍。有报道称，纳米粒靶向递送系统可以加强对癌症的免疫治疗。研究表明，小干扰RNA(SiRNAs)可以沉默靶基因的表达。然而，由于siRNA的负电荷性质，系统地给药是具有挑战性的。纳米颗粒(NPs)已被认为是一种有效的系统siRNA传递方法。更重要的是，肿瘤的微环境不同于正常组织的微环境(如低氧、弱酸性)，利用刺激响应NPs系统地输送siRNA不仅可以延长血液循环和肿瘤组织中siRNA的积聚，而且可以增加其细胞摄取和细胞内滞留。    

NPs(IFNG/siSiglec15)的体外特性、基因沉默和复极能力

在这项工作中，我们发现Siglec15和CXCL9主要定位于肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。因此，靶向调节TAMS功能以增加T细胞浸润相关趋化因子的分泌和抑制Siglec15的表达有望提高肿瘤免疫治疗的疗效。根据这一原理，并受到通过刺激响应纳米粒传递siRNA的优势的启发，我们在此开发了一种还原响应型纳米平台，它由聚二硫酰胺(PDSA)核和脂质-聚乙二醇壳(LipidPEG)组成，用于传递IFNG和Siglec15 siRNA(SiSiglec15)，并增强肝癌的免疫治疗。静脉给药后，NPs可被肿瘤相关巨噬细胞有效地内化，并在肿瘤组织中蓄积。高浓度的谷胱甘肽(GSH)可以导致NPs在胞浆内解离，因此负载的IFNG和siSiglec15可以被迅速释放，分别将TAMs重新极化为类M1巨噬细胞，并沉默Siglec15的表达。通过这种表型转换和Siglec15沉默，细胞毒性CD8 T细胞在肿瘤组织中的渗透显著增强，并促进其增殖，从而与免疫检查点抑制物(即PD1抗体)联合应用，显著抑制皮下和原位肝细胞癌(HCC)肿瘤模型的肿瘤生长。    

纳米粒(IFNG/siSiglec15)的体内抗肿瘤作用

总结    

我们已经开发了一种还原反应纳米平台来系统地传递IFNG和siSiglec15，以增加T细胞的渗透和增殖，从而增强癌症免疫治疗。纳米平台显示出高的肿瘤聚集和长的血液循环。TAMS内化后，负载的IFNG和siSiglec15可以迅速释放，分别重新极化TAMS表型和沉默Siglec15的表达。通过这种TAMS复极化促进CXCL9的分泌以促进T细胞的浸润，并沉默Siglec15以促进T细胞的增殖，当抗PD1与负载IFNG和siSiglec15的NPs相结合时，肿瘤的生长被显著抑制。这项工作中开发的策略可以作为一种有希望的治疗方式，用于增强癌症免疫治疗。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.07.012

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！