Cell 【机械生物学】洛桑联邦理工学院：病原体如何利用力学来调节宿主相互作用！

导读

背景：

机械生物学位于生物学和物理学的十字路口，是一个令人着迷的研究领域，旨在阐明活细胞如何感知和响应机械信号，以及物理力如何引导细胞功能和疾病。在过去的几十年里，我们对机械特性和扰动在细胞信号传导、发育、分裂、分化和疾病中的作用的理解取得了显着的进步。机械生物学发展的核心是先进研究方法的发展 相关长度尺度的机械力。在（多）细胞水平上，传统上使用微尺度工程和显微镜平台来研究力学。微柱和牵引力显微镜实验测量细胞和细胞组件产生的力，揭示了与菌毛收缩和细菌生长相关的力。原子力显微镜 (AFM) 已成为探索细胞系统中力的最强大、最通用的工具之一。基于 AFM 的力谱使研究人员能够捕获从细胞到单分子的粘附的机械强度和动力学 水平并量化细胞力学及其与功能相关的调节。值得注意的是，弹性可以以纳米级分辨率在单个活细胞上进行空间映射，揭示许多细胞类型表现出具有生物相关性的局部刚度变化。光镊和磁镊是研究细胞和分子中的力的有价值的补充技术，而分子动力学模拟也越来越多地用于揭示它们的分子和原子起源。    

多年来，在理解不同长度尺度的哺乳动物细胞的力学方面取得了巨大进展。然而，微生物的机械生物学长期以来一直被忽视，但却是 Thacker 等人关注的焦点。在最新一期的《细胞》杂志中。我们对细菌感染的机械生物学缺乏了解的主要原因是这些细胞及其机器的尺寸很小，并且缺乏适当的工具来研究它们的机械特性。然而，越来越多的证据表明力学也会影响微生物（包括细菌病原体）的行为。粘附在表面上的细菌，无论是生物材料还是宿主组织，都会受到物理应力，例如流体流动产生的流体动力应力以及细胞间接触和组织变形带来的压缩和拉伸应力。细菌及其各个表面成分所承受的外部剪切力和张力在调节细胞功能中发挥着重要作用。从本质上讲，最近机械微生物学的主要突破是（1）在外力作用下，微生物具有多种机械敏感性 反馈以增强运动性和粘附性；(2) 机械传感和机械转导机制使微生物细胞能够感知力并通过细胞机制转导它们来调节各种表型，例如基因表达和致病性。因此，很明显，力可以深刻影响细菌的生理学和发病机制，但人们对病原体是否以及如何在宿主细胞和组织内发挥机械作用以促进感染却知之甚少。          

小结：

力学生物学探索细胞如何感知和响应机械信号，以及力学如何指导细胞功能、生理和疾病。在本期《细胞》中，Thacker 及其同事揭示了结核病病原体如何利用索状结构的机械行为来促进感染，影响免疫反应、抗生素敏感性和治疗策略。

论文ID

原名：Mechanopathology of biofilm-like Mycobacterium tuberculosis cords

译名：生物膜样结核分枝杆菌索的机械病理学

期刊： Cell

影响因子：59.901

发表时间：2023.11.9

发表单位：洛桑联邦理工学院

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.016

内容：

在本期《细胞》杂志中，Thacker 及其同事6 通过研究感染的新机械生物学方面来解决这个令人着迷的问题：病原体结核分枝杆菌 (Mtb) 如何对宿主细胞施加机械压力以促进感染。结核分枝杆菌细胞在体外和感染过程中组织成称为索索的多细胞结构。虽然已知绳索在结核分枝杆菌毒力中发挥作用，但其作用机制尚不清楚。作者使用先进的芯片肺和小鼠感染模型以及共聚焦和电子显微镜，发现绳索包裹并压缩肺泡巨噬细胞的细胞核。这种机械变形导致组蛋白脱乙酰酶活性改变，从而介导有利于 Mtb 持续存在的炎症反应减弱，尽管 Mtb 表面脂质具有炎症性质。    

他们进一步发现，诱导细胞裂解后，结核分枝杆菌索通过相邻上皮细胞之间的紧密连接继续生长，从而允许细菌传播，从而导致空洞病变形成和结核分枝杆菌传播。结核分枝杆菌绳索对其周围宿主细胞和组织施加力的能力取决于其结构。野生型结核分枝杆菌索具有高纵横比，各个细菌主要彼此平行组织。另一方面，外膜分枝酸中缺乏顺式环丙烷环的突变型结核分枝杆菌细胞不会产生具有高纵横比的微菌落。它们不会压缩肺泡巨噬细胞核，也不会渗透相邻上皮细胞之间的紧密连接。    

有趣的是，结核分枝杆菌绳索向周围环境施加力的能力依赖于它们的机械刚性，这是由绳索内强大的细菌间粘附力和由于其组成脂质的可压缩性而在菌膜内储存能量决定的。脐带僵硬延伸到抗生素耐受性，因为脐带内紧密堆积的细菌表现出非凡的抵抗抗生素治疗的能力。结核分枝杆菌生物膜样条带的治疗意义是惊人的。抗生素在索状结构内的有限渗透挑战了有效的药物输送，使得细菌即使在治疗浓度存在下也能保持弹性。这突出表明需要制定针对这些建筑生态位内的细菌的策略。    

总结：

总之，这项研究强调细菌能够产生多细胞组件，这些组件可以对宿主细胞内结构施加机械力以增强发病机制。这些发现揭示了生物膜样结核分枝杆菌绳索力学在塑造免疫反应、细菌传播和抗生素敏感性方面的关键作用。这引发了关于微生物生物膜结构的机械生物学对感染动力学和治疗结果的更广泛影响的有趣问题。随着我们深入研究病原体机制和宿主反应之间复杂的相互作用，对抗结核病和其他疾病的新途径即将出现。

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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