导读
背景：
最近的报道称，单克隆抗体（lecanemab [Leqembi] 和 donanemab）可刺激大脑中异常 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 的清除并减缓早期阿尔茨海默病 (AD)的进展，这为研究界提供了第一个明确的答案 临床病理学迹象表明 AD 疾病缓解治疗是可行的。再加上另一种单克隆抗体（aducanumab [Aduhelm]）也可能有益的证据，这些结果为异常 Aβ 在 AD 发病机制中的重要性提供了临床支持。这些发现还强化了“淀粉样蛋白 (Aβ) 级联”假说，该假说认为 AD 个体发育中的重要事件是 Aβ 的错误折叠和聚集，随后出现一系列后遗症，包括该疾病的完整临床和病理表型。
尽管现在人们对疾病缓解疗法有了新的希望，但重要的是要注意，试验中抗体的临床益处是有限的，而且治疗受试者的疾病仍在进展，尽管进展较慢。去除有症状 AD 中的异常 Aβ 不太可能治愈这种疾病，这种疾病在出现明显认知障碍之前 20-30 年就开始在大脑中萌芽。当 AD 的体征和症状出现时 首先出现在临床上，大脑受到相当大的损害，并且至少部分无法修复；因此，由于抗体治疗试验的功效有限，完全恢复到基线功能是不可能的。因此，预防策略至关重要；AD 等慢性退行性疾病在其发展早期就得到最有效的治疗，最好是在出现症状之前就进行治疗。从免疫治疗试验中吸取的经验教训，结合实验和生物标志物研究的机制见解，现在为我们带来了 离这个目标又近了一步。
小结：
最近的 Aβ 免疫疗法试验首次提供了明确的证据，表明从有症状的患者大脑中去除聚集的 Aβ 可以减缓阿尔茨海默病的进展。然而，这些试验中取得的临床益处并不大，凸显了对疾病机制有更深入了解的必要性以及早期干预致病级联的重要性。阿尔茨海默病需要一种免疫预防策略，将临床试验的结果与临床前疾病模型的机制见解相结合，以选择有前途的抗体、优化干预时机、识别早期生物标志物并减轻潜在的副作用。
论文ID
原名：Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease
译名：Lecanemab 治疗早期阿尔茨海默病
期刊： New England Journal of Medicine
影响因子：91.24
发表时间：2023.1.5
发表单位：美国耶鲁大学医学院
原文链接：DOI: 10.1056/NEJMoa2212948
内容：
AD 免疫疗法于 1999 年正式启动，当时使用合成 Aβ 聚合物对 Aβ 前体蛋白 (APP) 转基因小鼠进行主动免疫，结果显示可显着减少脑斑块负担。该报告引发了一系列关于 AD 潜力的研究。治疗或预防 AD 的免疫机制。当一部分接受者出现无菌性脑膜脑炎时，人类主动 Aβ 免疫疗法的初步临床试验 (AN1792) 被停止。对少数患者的后续研究显示，治疗进展放缓的迹象。认知能力下降，以及死后组织中 Aβ 斑块清除的相当令人信服的证据。然而，脑膜脑炎副作用，加上无法完全逆转错误的免疫反应，是主动免疫的一个挫折。因此，许多研究转向使用人源化单克隆抗体的被动免疫疗法，作为一种可能更安全的替代方案。
临床开发进展最快的抗体包括 bapineuzumab、solanezumab、crenezumab、gantenerumab、aducanumab、lecanemab 和 donanemab。这些抗体识别 Aβ 上部分不同的抗原位点，并且它们的明显临床疗效和降低斑块负荷的能力不同。所有这些抗体均已在轻度认知障碍或轻度 AD 痴呆患者队列的 3 期研究中进行了测试。除 solanezumab 和 crenezumab 外，这些抗体均降低了通过正电子发射断层扫描 (Aβ-PET) 测量的大脑 Aβ 含量 .尽管很大程度上缺乏尸检确认，但根据之前对 Aβ-PET 信号和尸检 Aβ 负荷的比较，Aβ 沉积物可能会相应减少。迄今为止，去除 Aβ 最多的抗体 沉积（治疗 18 个月后>60%）——lecanemab、donanemab 和 aducanumab——已显示出临床衰退减慢的证据，但必须强调的是，临床疗效的直接比较受到临床疗效差异的阻碍。试验，例如剂量、治疗方案和评估的患者群体。
从免疫治疗到免疫预防：我们需要什么？文中，作者考虑了将抗 Aβ 抗体的过去和正在进行的临床试验结果扩展到有效免疫预防 AD 所需的四个关键研究目标：确定 Aβ 免疫疗法的最佳分子靶点（表位）、优化治疗方案 治疗（时机），建立预防功效的早期生物指标（生物标志物），并识别和减轻抗体给药的潜在不良反应（副作用）。
单克隆抗体改变疾病的证据是在抑制 AD 运动中迈出的一小步，但令人鼓舞。我们现在需要将从治疗试验中吸取的经验教训扩展到预防这种疾病的新框架。实施早期预防的一个突出挑战是需要对初期疾病有强有力的预后指标，而后期的预防措施将因晚期疾病的相对复杂性而受到阻碍，这可能需要针对多个目标的联合治疗。
为了从当前和过去的治疗试验中获得尽可能多的信息，必须进行日益精细的分析，不仅要分析治疗前 18 个月期间的行为和生物标志物发现，更重要的是还要分析此后的生物标志物轨迹。这适用于过去 18 个月继续抗体治疗的参与者以及在试验中任何时候停止治疗的参与者。理想情况下，这种分析应与死后大脑的生化和病理状态的仔细调查相结合（类似于主动免疫受试者的长期随访检查）。
需要对实验疾病模型进行更多研究，以解决免疫治疗试验中出现的基本问题。例如，对人类生物标志物轨迹和治疗反应的解释因对这些变化在大脑中代表什么的不完整的机械理解而受到阻碍。分析技术的进步现在能够测量极少量生物液体中的低丰度蛋白质，从而可以测量小鼠和人类的脑脊液和血液中的相同分析物；这种比较分析可以为治疗和预防试验的设计和解释提供信息。更广泛地说，开发更全面地代表晚期 AD 复杂性的高级疾病模型将提高基础研究的可转化性。尽管抗 Aβ 抗体被动免疫作为 AD 的预防方法特别有前景，但考虑替代策略也是有用的。例如，通过靶向与 Aβ 共沉积的蛋白质（例如 ApoE108 或 β2-微球蛋白），或通过递送针对 Trem2 的抗体（刺激小胶质细胞对 Aβ 组件的吞噬作用），可以间接预防 Aβ 蛋白病。
保持主动免疫也有充分的理由；目前被动抗体治疗的实际障碍，例如成本以及递送方式和频率，可能会限制被动免疫预防的广泛部署。主动免疫（疫苗接种）的主要缺点是与“自身”抗原的免疫反应相关的风险以及调节错误免疫反应的难度。自开创性的 Aβ 疫苗试验终止以来，基础研究已经推动了 主动免疫的安全性和有效性。尽管仍然存在相当大的挑战，但如果能够克服这些挑战，主动免疫可能会成为一种相对简单、廉价且易于使用的免疫预防措施。
总结：
最后，应该强调的是，痴呆可能是由原发性 tau 蛋白病、α-突触核蛋白病、TDP-43 蛋白病、血管疾病等病理引起的，106,116 等等。在老年人中，其中一些退行性过程可能与 AD 共存。因此，预防 AD 本身并不能完全消除痴呆症的风险。即便如此，由于 AD 是痴呆症最常见的原因，有效的预防将为世界上日益长寿的人口带来巨大的好处。
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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