导读
人口的老龄化可导致与年龄相关的心血管、代谢、神经退行性疾病和癌症的患病风险增加，对个人生活质量和医疗保健成本都有重大影响。生物学研究的进展提供了延长寿命和增加健康寿命的策略，同时延缓衰老过程。其中，营养干预是实现这些目标的安全途径之一。
衰老相关的氧化应激理论认为，与年龄相关的细胞功能和组织损伤是由于活性氧对脂质、蛋白质和 DNA 氧化损伤的增加积累所致。然而，某些抗氧化维生素减少组织氧化损伤的机制尚未完全被解析。
维生素 A（VA）是一组含有脂环的不饱和一元醇，除了在胚胎发育和视力中发挥重要作用，VA 还通过促进肠道黏液的分泌和保护口腔黏膜来维持免疫系统。VA 缺乏可导致干眼症、夜盲症和免疫力受损，从而影响健康寿命。此外，有研究发现，在发育中的黑腹果蝇中添加 VA 可延长其寿命。然而，这种保护的确切机制和具体途径仍未被探索。
2023 年 12 月 15 日，来自上海交通大学的 Ilya A. Vinnikov 研究员领导的研究团队在 Aging Cell 杂志发表了题为 SKN-1/NRF2 upregulation by vitamin A is conserved from nematodes to mammals and is critical for lifespan extension in Caenorhabditis elegans 的文章。
在这项工作中，他们以秀丽隐杆线虫为模型生物，探索包括六种维生素在内的各种生物活性化合物的长寿调节作用。有趣的是，他们发现富含 VA 的饮食通过上调 SKN- 1 转录因子显著延长了其健康寿命。该研究为 VA 在抗衰老和抗氧化作用的分子机制提供了新的见解，表明这种微量营养素可以用于预防或治疗衰老相关疾病。
主要研究内容
维生素 A 可以延长秀丽隐杆线虫的寿命
为了研究 55 种膳食营养素的摄入对生存的影响，研究人员在线虫生长培养基（NGM）和 OP50 大肠杆菌中进行了初步筛选。他们发现，只有 VA 显著影响了寿命，可使平均寿命延长 23.45%。此外，VA 还延缓了衰老相关的运动能力下降。因此，这些数据证实了 VA 在无脊椎动物中介导的寿命延长。
接下来，他们研究了维生素 A 是否能够调节哺乳动物的衰老相关标记物。有趣的是，他们检测到衰老相关基因和促炎细胞因子转录水平的显著下降。同时，与喂食含有推荐 VA 水平食物的动物相比，喂食缺乏维生素 A 饮食小鼠的肝脏组织中衰老相关的转录本 p21 显著增加。这些结果表明，从无脊椎动物到哺乳动物，VA 促进健康寿命的作用是保守的。
维生素 A 可以减少氧化应激
前期有研究表明代谢失衡是预期寿命低和早期死亡的主要原因，研究人员接下来探讨了 VA 介导的饮食改变是否是延长秀丽隐杆线虫寿命的原因。他们发现，秀丽隐杆线虫对 VA 表现出正向趋化作用。此外，VA 还显著降低了线虫的全体脂质沉积，但这并不妨碍它们比对照组更好地应对热应激。因此，VA 处理线虫的这种健康的增强可能与脂质和蛋白质氧化的减少有关。
脂褐素是一种由高度氧化的蛋白质和脂质组成的色素，它们在肠道细胞中积累。他们也的确发现用 VA 处理的线虫可以降低脂褐素的水平，这些结果表明，VA 通过抑制脂质积累和氧化作用，提高了线虫的健康和寿命。此外，他们还检测到 VA 在暴露于强氧化剂的预处理后，全身 ROS 积累显著下降，这表明对脂质、DNA 和蛋白质等大分子氧化损伤的减少可能会减缓衰老。总之，这些结果表明，VA 增强了线虫对氧化应激的耐受性，从而提高了线虫的健康寿命。
PMK-1/SKN-1 通路对维生素 A 延长寿命至关重要
接下来，他们探讨了几种谷胱甘肽 S-转移酶（GSTs）的转录水平，这是响应和对抗氧化应激的关键酶。有趣的是，在被检测的基因中，VA 提高了 gst-5、gst-6、gst-12、gst-33 和 gst-4 的表达。值得注意的是，所有这些基因都可以被转录因子 skinhead-1（SKN-1）激活。有研究报道 SKN-1 通过上调解毒基因来应对氧化应激，进而促进长寿和先天免疫。
有趣的是，他们发现 SKN-1 及其上游激活因子 PMK-1 的转录水平在 VA 处理过的线虫中均出现上调，这表明 p38 有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）/SKN-1 通路可能通过保护细胞免受氧化应激而延长寿命。SKN-1 及其哺乳动物同源基因 NRF2 可抵消衰老相关的分泌表型（SASP）。他们也发现在人肺上皮细胞系中，VA 显著上调 NRF2 的转录水平。此外，缺乏 VA 饮食的小鼠肝脏组织中的 NRF2 转录水平也出现了下降。
为了证明 p38 MAPK/SKN- 1 通路在 VA 介导的长寿延长中的因果作用，他们使用了功能缺失的 SKN-1（zu67）和 PMK-1（km25）线虫突变体。结果发现，VA 在 SKN-1 失活后未能延长寿命，并且 PMK-1 失活后也减弱了 VA 介导的寿命延长。与上述发现一致，VA 也未能延长 SKN-1 失活线虫在热应激下的生存，同时，暴露于强氧化剂处理下的 SKN-1 和 PMK-1 突变体的寿命也并没有被延长。因此，这些数据表明，SKN-1 通过增加应激抗性，促进 VA 介导的寿命延长。
结语
综上所述，在这项工作中，研究人员利用秀丽隐杆线虫研究各种生物活性化合物对寿命的影响，证明了 VA 可以延长寿命，减少脂褐素和脂肪积累，同时增加对热应激和氧化应激的抵抗力。进一步的研究发现，这种抗性可归因于被称为谷胱甘肽 S-转移酶的高水平解毒酶，其可由转录因子 SKN-1 诱导。值得注意的是，除线虫外，VA 还上调了人类细胞和小鼠肝脏组织 SKN-1 或其哺乳动物同源基因 NRF2 的转录水平。此外，功能缺失的遗传模型也证明了 SKN-1 通路在 VA 延长寿命中的关键作用。
总之，他们的研究数据证明了 VA 对于延长秀丽隐杆线虫的健康寿命至关重要，并且不会对生长、繁殖力、运动或食物摄入产生任何有害影响。因此，该研究为 VA 抗衰老和抗氧化作用的分子机制提供了新的见解。
转自：“丁香学术”微信公众号
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