铁死亡新发现，复旦大学附属中山医院发现诱导癌症铁死亡最新机制

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导读：伊马替尼（IM）显著改善了胃肠道间质瘤（GIST）患者的预后，但部分患者仍存在原发性 IM 耐药，约半数患者在治疗后 2 年内出现获得性耐药，需要探索新的治疗策略。

12 月 18 日，复旦大学附属中山医院研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为 Imatinib induces ferroptosis in gastrointestinal stromal tumors by promoting STUB1-mediated GPX4 ubiquitination 的研究论文，这项研究首次证明了 IM 通过促进 STUB1 介导的 GPX4 泛素化在 GIST 中诱导铁死亡，为抑制 GIST 提供了一个新的机制。此外，将 IM 与 RSL3 联合使用为 GIST 提供了一种有前景的治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06300-2

研究背景

铁死亡（Ferroptosis）是一种由致命的脂质过氧化引起的受调控的细胞死亡。以铁死亡作为肿瘤治疗的新方法已引起关注。由于 GPX4 是唯一能够将脂质过氧化物还原为脂质的细胞酶，它在铁死亡中起着关键作用，并成为各种铁死亡诱导剂的靶点。已有多种肿瘤与铁死亡相关，并针对铁死亡抗肿瘤发展和进展的治疗已成为一种有前途的方法。

泛素-蛋白酶体途径调控目标蛋白的降解，涉及到泛素激活酶 1（E1）、泛素连接酶 2（E2）和泛素连接酶 3（E3）等蛋白酶体途径的组分。功能异常的泛素 E3 连接酶表达决定了泛素化的特异性和限速步骤，在肿瘤发展中起着关键作用。

STUB1，也称为 HSP70 C 端相互作用蛋白（CHIP），包含四重螺旋重复结构和一个 U-box 结构，是一个针对各种癌基因编码蛋白的泛素 E3 连接酶。

IM 通过调节 GIST 细胞中 STUB1 的表达来促进铁死亡

为了阐明 IM 促进 GPX4 蛋白降解的具体分子机制，研究人员进行了 CO-IP 实验，检测 IM 对 GPX4 泛素化的影响。结果显示，IM 有效诱导了 GPX4 的泛素化。研究人员使用泛素连接酶预测网站 (http://ubibrowser.ncpsb.org.cn) 预测了 GPX4 的泛素连接酶 E3。根据 DRUGSURV 数据库分析，发现 IM 可以间接靶向 STUB1。为了检测 IM 对 STUB1 的调节作用，测试了 IM 对 STUB1 表达的影响。结果显示，IM 促进了 STUB1 的转录和蛋白水平的表达。因此，推测 STUB1 可能在 IM 诱导的铁死亡中发挥作用。为了进一步阐明 STUB1 对 IM 的抗肿瘤活性的影响，在 GIST-T1 和 GIST-882 细胞中敲降了 STUB1。结果显示，STUB1 的敲降有效阻断了 IM 的抗肿瘤作用，并减少了 IM 介导的脂质 ROS 的促进作用。此外，STUB1 敲降阻断了 IM 诱导的 GSH/GSSG 比值下降。结果表明，在 GIST 中，IM 可能通过调节 STUB1 的表达来促进铁死亡。

研究结果

综上所述，这项研究首次证明了 IM 通过促进 STUB1 介导的 GPX4 泛素化在 GIST 中诱导铁死亡，为抑制 GIST 提供了一个新的机制。此外，将 IM 与 RSL3 联合使用为 GIST 提供了一种有前景的治疗策略。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06300-2

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

转自：“丁香学术”微信公众号

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