铁死亡新发现,复旦大学附属中山医院发现诱导癌症铁死亡最新机制
2024/1/15 9:31:12 阅读:87 发布者:
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导读:伊马替尼(IM)显著改善了胃肠道间质瘤(GIST)患者的预后,但部分患者仍存在原发性 IM 耐药,约半数患者在治疗后 2 年内出现获得性耐药,需要探索新的治疗策略。
12 月 18 日,复旦大学附属中山医院研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为 Imatinib induces ferroptosis in gastrointestinal stromal tumors by promoting STUB1-mediated GPX4 ubiquitination 的研究论文,这项研究首次证明了 IM 通过促进 STUB1 介导的 GPX4 泛素化在 GIST 中诱导铁死亡,为抑制 GIST 提供了一个新的机制。此外,将 IM 与 RSL3 联合使用为 GIST 提供了一种有前景的治疗策略。
https://www.nature.com/articles/s41419-023-06300-2
研究背景
铁死亡(Ferroptosis)是一种由致命的脂质过氧化引起的受调控的细胞死亡。以铁死亡作为肿瘤治疗的新方法已引起关注。由于 GPX4 是唯一能够将脂质过氧化物还原为脂质的细胞酶,它在铁死亡中起着关键作用,并成为各种铁死亡诱导剂的靶点。已有多种肿瘤与铁死亡相关,并针对铁死亡抗肿瘤发展和进展的治疗已成为一种有前途的方法。
泛素-蛋白酶体途径调控目标蛋白的降解,涉及到泛素激活酶 1(E1)、泛素连接酶 2(E2)和泛素连接酶 3(E3)等蛋白酶体途径的组分。功能异常的泛素 E3 连接酶表达决定了泛素化的特异性和限速步骤,在肿瘤发展中起着关键作用。
STUB1,也称为 HSP70 C 端相互作用蛋白(CHIP),包含四重螺旋重复结构和一个 U-box 结构,是一个针对各种癌基因编码蛋白的泛素 E3 连接酶。
IM 通过调节 GIST 细胞中 STUB1 的表达来促进铁死亡
为了阐明 IM 促进 GPX4 蛋白降解的具体分子机制,研究人员进行了 CO-IP 实验,检测 IM 对 GPX4 泛素化的影响。结果显示,IM 有效诱导了 GPX4 的泛素化。研究人员使用泛素连接酶预测网站 (http://ubibrowser.ncpsb.org.cn) 预测了 GPX4 的泛素连接酶 E3。根据 DRUGSURV 数据库分析,发现 IM 可以间接靶向 STUB1。为了检测 IM 对 STUB1 的调节作用,测试了 IM 对 STUB1 表达的影响。结果显示,IM 促进了 STUB1 的转录和蛋白水平的表达。因此,推测 STUB1 可能在 IM 诱导的铁死亡中发挥作用。为了进一步阐明 STUB1 对 IM 的抗肿瘤活性的影响,在 GIST-T1 和 GIST-882 细胞中敲降了 STUB1。结果显示,STUB1 的敲降有效阻断了 IM 的抗肿瘤作用,并减少了 IM 介导的脂质 ROS 的促进作用。此外,STUB1 敲降阻断了 IM 诱导的 GSH/GSSG 比值下降。结果表明,在 GIST 中,IM 可能通过调节 STUB1 的表达来促进铁死亡。
研究结果
综上所述,这项研究首次证明了 IM 通过促进 STUB1 介导的 GPX4 泛素化在 GIST 中诱导铁死亡,为抑制 GIST 提供了一个新的机制。此外,将 IM 与 RSL3 联合使用为 GIST 提供了一种有前景的治疗策略。
参考资料:
https://www.nature.com/articles/s41419-023-06300-2
注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。
转自:“丁香学术”微信公众号
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