导读
在数百万年的人类进化过程中，与饮食相关的营养供应是环境影响的一个关键因素。环境影响塑造了人类的生理机能，这一过程见证了与人类生理和病理相适应的重大饮食变化。然而，尽管对饮食与人类健康和疾病之间的联系进行了广泛的研究，但人们对饮食来源的营养物质如何影响特定的人类生理和病理过程知之甚少。
反式异油酸（TVA）是一种长链脂肪酸，大量存在于反刍动物的肉类中，包括牛肉和羊肉，同时乳制品中也含有许多 TVA。除此之外，人类母乳中也存在 TVA，并且是母乳中最丰富的反式脂肪酸。当 TVA 进入人体后，约有 20% 会被分解成副产物，剩下的大部分仍然存在于循环系统中，这提示 TVA 可能拥有着特殊的功能和作用。
2023 年 11 月 22 日，芝加哥大学陈靖教授、何川教授和圣裘德儿童研究医院迟洪波教授领导的研究团队合作在 Nature 上发表题为 Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumour immunity 的研究性论文，报道了膳食 TVA 能够促进更多 T 细胞浸润到肿瘤区域，并且可以显著增强 CD8+ T 细胞的细胞毒性功能，从而增强体内抗肿瘤免疫。
来源：Nature
主要研究内容
筛选增强 T 细胞功能的营养素
首先，研究人员使用基于血液营养化合物文库的方法来筛选增强 T 细胞功能的营养素。他们以 600 多种食物营养素为基础，构建了一个包含 235 种营养素的分子库，这些分子从食物分解后就会随血液循环系统到达全身各处。
他们发现，与对照组小鼠相比，饲喂富含 TVA 饲料小鼠的肿瘤生长潜力显著减弱，而喂食富含顺式异丙酸（CVA）饲料小鼠的肿瘤生长潜力却没有差异。此外，TVA 饮食对同源免疫缺陷裸鼠、T 细胞受体 α 敲除小鼠的肿瘤生长的影响很小。因此，这些数据表明 TVA 通过调节 CD8+ T 细胞促进抗肿瘤免疫。
随后的实验数据表明，TVA 饮食，而不是对照 CVA 饮食，能够导致肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中 CD8+ T 细胞群增加。相比之下，TILs 中的 CD4+ T 细胞群没有改变。对肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞的进一步分析显示，饮食 TVA 通过增加细胞因子水平，包括 IL-2、TNF、增殖标志物 Ki-67、共刺激受体 ICOS 和细胞溶解分子 GZMB，促进 CD8+ T 细胞功能，并且高表达干细胞样 CD8+ T 细胞生存标志物 TCF1。
总之，这些结果表明，饮食中的 TVA 促进了肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞的积累和功能。
来源：Nature
TVA 信号通过 GPCR-CREB 轴发挥作用
他们随后研究了 TVA 对人或小鼠原代 CD8+ T 细胞的影响。从基因组尺度的分析结果中，他们发现 TVA 处理的 CD8+ T 细胞中 GPCR 活性发生了变化。与这一发现一致的是，他们观察到转录因子 CREB（GPCR 的常见下游效应物）的磷酸化早在 TVA 处理后 40 分钟就增加了。
值得注意的是，TVA 处理增强了 CD8+ T 细胞功能、E2F 和 MYC 通路中富集基因的表达，这与增强的 CD8+ T 细胞功能和增殖有关。这些结果表明 TVA 诱导的 CD8+ T 细胞功能增强是通过 GPCR-CREB 途径介导的。
来源：Nature
TVA 的效果需要 CREB
接下来，他们使用 CD8+ T 细胞和 CREB1 敲低对照细胞，在 TVA 存在和不存在的情况下，用非靶向控制（siNTC）短抑制 RNA（siRNA）处理，并进行全转录组测序分析。结果发现，在 TVA 存在和不存在的情况下，用靶向 Creb（siCreb1）的 siRNA 处理的细胞可以分组在一起，并与 siNTC 对照细胞组或 TVA 处理的对照细胞组分离。基因集富集分析显示，CREB 的敲低逆转了与效应 CD8+ T 细胞功能和细胞增殖相关的 TVA 依赖性基因集的上调，包括 E2F 和 MYC 通路。
为了进一步确定 TVA-CREB 下游的靶标，他们表征了仅在 siNTC + TVA 组中上调或下调的基因。总共有 312 个上调基因被富集在包括细胞周期、细胞增殖、细胞分裂、T 细胞聚集、T 细胞活化、T 细胞分化和细胞因子产生相关通路。随后，他们从中选择了在细胞增殖和 T 细胞功能中至关重要的基因进行了实验验证，表明了不同 CREB 靶基因对 CD8+ T 细胞中不同 TVA 依赖性变化的不同功能贡献。
来源：Nature
TVA 使 SCFA 结合的 GPR43 失活
为了确定 TVA 的 GPCR 靶点，他们通过 siRNA 介导的敲低系统筛选了六种已知的脂肪酸结合 GPCR，包括 GPR40、GPR41、GPR43、GPR84、GPR119 和 GPR12。其中，只有敲低 GPR43 才能消除原代小鼠 CD8+ T 细胞中 TVA 增强的 TNF 水平，这提示 GPR43 在 CD8+ T 细胞活化中具有抑制作用，而 TVA 可能会减弱 GPR43 的功能。
接下来，他们发现 GPR43 SCFA 激动剂能够显著降低小鼠 CD8+ T 细胞的活化。此外，通过降低 TNF 和 IFNγ 水平，他们发现 SCFA 醋酸盐浓度增加至 20 mM 会减弱 CD8+ T 细胞的活化；相比之下，2 μM TVA 足以逆转醋酸盐在 20 mM 处对 CD8+ T 细胞的抑制。这些结果表明，TVA 可能通过拮抗其 SCFA 激动剂与 GPR43 结合并最终使其失活。后续小鼠模型的实验结果也表明，TVA 需要 CD8+ T 细胞中的 GPR43 来增强 CD8+ T 细胞的功能，从而增强体内的抗肿瘤免疫。
来源：Nature
TVA 处理显著逆转了纯化重组 PD-L1 处理的原代人 T 细胞和 CD8+ T 细胞的衰竭。此外，饮食 TVA 联合抗 PD-1 抗体，显示出肿瘤生长的协同衰减。接下来，他们测试了 TVA 对 Blinatumomab 疗效的影响，Blinatumomab 是一种双特异性 T 细胞结合剂，靶向 B 细胞上的 CD19 和 T 细胞上的 CD3。
结果发现，TVA 显著增强了人外周血单个核细胞（PBMCs）在 Blinatumomab 存在下对人 B-ALL 细胞的体外杀伤效率，且呈剂量依赖性。此外，TVA 增加了嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞）的体外扩增。值得注意的是，在一项回顾性临床研究中，他们发现对 CAR-T 细胞治疗有反应的淋巴瘤患者的血清 TVA 水平高于无反应患者。这些发现表明膳食 TVA 可能提高临床对 T 细胞免疫疗法的反应性。
来源：Nature
结语
综上所述，该研究通过对膳食来源营养素的综合评价，促进了对饮食与人体生理和病理之间机制联系的识别和理解。他们的研究揭示了存在于牛羊等动物的肉类和乳制品中 TVA 可以提高 CD8+ T 细胞浸润肿瘤和杀死癌细胞的能力。此外，血液中循环 TVA 水平较高的患者对免疫疗法的反应更好，这表明它有可能作为一种营养补充剂来促进癌症的临床治疗。
本研究通讯作者陈靖教授提到：「有许多研究试图解读饮食与人类健康之间的联系，但由于人们吃的食物种类繁多，很难理解其中的潜在机制。但如果我们只关注食物中的营养物质和代谢物，我们就会开始看到它们是如何影响生理和病理的。通过关注可以激活 T 细胞反应的营养物质，我们发现了一种通过激活重要的免疫途径来增强抗肿瘤免疫的营养物质。」
「经过数百万年的进化，只有几百种来自食物的代谢物最终在血液中循环，所以这意味着它们在我们的生命中可能具有一定的重要性，看到像 TVA 这样的单一营养素对目标免疫细胞类型具有非常有针对性的机制，并在整个生物体水平上产生非常深刻的生理反应，我觉得这真的很神奇和有趣。」陈靖教授补充到。
转自：“丁香学术”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
