Cell：同济大学袁健揭示 MRE11 蛋白乳酸化修饰在代谢介导肿瘤耐药中的关键作用

在肿瘤细胞代谢中所产生的大量乳酸，成为肿瘤细胞的「帮凶」，帮助肿瘤细胞躲避化疗药物的杀伤，从而导致化疗耐药。

北京时间  12 月 21 日，同济大学医学院/附属东方医院袁健教授课题组在国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）上发表了这一重要研究成果，论文题为 Metabolic Regulation of Homologous Recombination Repair by MRE11 Lactylation（MRE11 乳酸化修饰介导代谢调控同源重组修复）。

这一重要发现为肿瘤代谢与 DNA 损伤修复之间的联系提供了新的理论依据，也为克服肿瘤耐药提供了潜在的靶点和策略。

研究团队发现，乳酸通过诱导 DNA 损伤修复关键蛋白——减数分裂重组蛋白 11（MRE11）发生乳酸化修饰，促进同源重组修复（HR），导致化疗耐药的分子机制和生物学作用。

肿瘤耐药是导致肿瘤治疗失败的主要因素之一，解决肿瘤的耐药性是提高肿瘤治疗效果的关键。为解析肿瘤的耐药性的分子机制，研究团队首先通过分析癌症基因组图谱数据库，发现了催化乳酸产生的关键代谢酶——乳酸脱氢酶 A 低表达与 HR 下调显著相关，暗示乳酸或者乳酸化修饰可能参与了 HR 的调控。进一步研究发现，提高细胞的乳酸化水平，可以促进 HR 修复，导致肿瘤细胞对化疗药物耐受。

在分子机制方面，团队发现，MRE11（一种核酸酶，对起始 DNA 末端切割和同源重组修复具有重要的调控作用）能在乙酰转移酶 CBP 的催化下发生很强的乳酸化修饰。通过筛选和质谱分析，证实 K673 是 MRE11 发生乳酸化修饰的位点。此外研究还发现，高水平的 MRE11 K673 乳酸化修饰促进了 MRE11 与 DNA 的结合，从而促进了 DNA 末端切割和同源重组修复导致化疗耐药。使用特异性的小分子多肽靶向抑制 MRE11 K673 乳酸化修饰，能够显著增强铂类或 PARP 抑制剂化疗药物对肿瘤的杀伤效果。这些结果表明，抑制 MRE11 K673 乳酸化修饰是一种潜在的提高化疗效果的策略。

总的来说，该研究揭示 MRE11 蛋白乳酸化修饰在代谢介导肿瘤耐药中的关键作用，并且为靶向 DNA 修复联合化疗治疗肿瘤提供了新的理论基础和潜在靶点。

同济大学为论文的第一完成单位，袁健教授为论文的唯一通讯作者，同济大学医学院副教授陈玉平和博士后吴锦欢为本文的第一作者。本课题组与中国科学院上海药物研究所谭敏佳教授课题组、中国医学科学院-北京协和医学院医药生物技术研究所李珂教授课题组、北京大学王嘉东/王维斌教授课题组、深圳大学朱卫国教授课题组和许兴智教授课题组展开了良好的合作。本项研究获得了国家自然科学基金委杰出青年项目、重大项目以及科技部国家重点研发等项目的资助。

袁健教授课题组一直致力于 DNA 损伤与肿瘤领域的研究，不断探索肿瘤代谢异常与 DNA 损伤修复、肿瘤发生发展之间的相关性，并深入研究新的 DNA 修复蛋白及其分子机制和生物功能。近年来，该团队在 Cell、Nature Cell Biology、Nature Cancer、Molecular Cell、Science Advances 等国际知名期刊上发表了多篇关于 DNA 损伤应答失衡介导肿瘤发生发展的重要研究成果。

转自：“丁香学术”微信公众号

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