Cell Metab 封面：施松涛/陈畅团队合作揭示凋亡释放硫化氢抑制 Th17 细胞分化

细胞凋亡是机体主要的程序性死亡方式，每天约有 500-700 亿个细胞发生凋亡[1]。细胞凋亡不仅仅是简单的细胞死亡，凋亡缺陷会导致严重的自身免疫性疾病、衰老和肿瘤等[2,3]。细胞凋亡过程中，可释放一类特殊的细胞外囊泡，称之为凋亡囊泡，其具有良好的免疫调节和促再生作用[4]。硫化氢是机体第三类气体信号分子，具有多种合成酶，如 CBS、CSE 和 3-MST，从而维持机体硫化氢水平的稳定。硫化氢对机体骨稳态和免疫稳态具有重要的作用[5,6]。但目前，对于细胞凋亡和硫化氢气体之间的内在相互联系尚未见报道。

2023 年 12 月 18 日，中山大学附属口腔医院施松涛团队和中科院生物物理所陈畅团队在 Cell Metabolism 发表题为 Apoptosis releases hydrogen sulfide to inhibit Th17 cell differentiation 的研究论文。该研究提出「凋亡产气」新概念：细胞凋亡是机体硫化氢的重要来源，细胞凋亡来源的硫化氢可以抑制 Th17 细胞异常分化；并首次提出「凋亡传承」新形式：凋亡囊泡能够传承细胞产硫化氢的能力，且该能力与凋亡囊泡治疗红斑狼疮疾病的疗效相关。

此研究利用细胞凋亡缺陷的 MRL/lpr 和 Bim-/-小鼠模型发现，细胞凋亡缺陷引起机体多器官硫化氢水平的降低，后者与 Th17 细胞异常分化造成的器官炎症性损伤相关。化学性凋亡诱导可上调硫化氢水平，抑制 Th17 细胞分化并缓解凋亡缺陷小鼠的炎性损伤，从而证实细胞凋亡是机体硫化氢气体的重要来源。机制上，通过构建硫化氢介导的硫巯化修饰蛋白组学，筛选出硫化氢作用于 Th17 细胞的关键靶点硒蛋白 15（Selenoprotein F，Sep15）以及修饰位点 C38。利用位点突变技术构建 Sep15C38A T 细胞，发现硫化氢抑制 Sep15C38A Th17 细胞分化的作用减弱。这表明，Sep15C38 是硫化氢抑制 Th17 分化的关键靶点和位点。进一步通过 Co-IP 和磷酸化修饰蛋白检测发现，Sep15 通过调控 STAT1/STAT3 蛋白的磷酸化和入核，从而发挥抑制 Th17 细胞分化的作用（图 1）。另外，本项目进一步验证了细胞凋亡具有传承作用，即干细胞来源的凋亡囊泡中具有自主产生硫化氢的作用，且该作用与其治疗红斑狼疮的效果密切相关。

图 1. 硫化氢通过 Sep15/STAT1/STAT3 轴抑制 Th17 细胞分化

该研究表明细胞凋亡是机体硫化氢稳态的重要来源，并且筛选出 Th17 细胞关键的硫化氢作用蛋白 Sep15，同时提出干细胞外囊泡自主产硫化氢气体是其发挥治疗作用的新机制。本课题阐明了生命过程中「落红不是无情物，化作春泥更护花」的思想（图 2），并被选为 Cell Metabolism 杂志 2024 年第一期的封面论文。

图 2. 「落红不是无情物，化作春泥更护花」的思想

中山大学附属口腔医院施松涛教授、中科院生物物理所陈畅研究员为本文通讯作者，中山大学附属口腔医院欧乾民博士后、中科院生物物理研究所乔新华副研究员、中山大学附属口腔医院李政诗博士生为本文共同第一作者。国家蛋白质科学中心杨靖研究员和付玲副研究员在蛋白修饰组学研究中给予了大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.11.012

转自：“丁香学术”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！