Mol Cancer：李凯/陈挺松团队揭示外泌体对肝癌恶性扩散的调控作用

导读

外泌体是细胞间通信的重要参与者，具有调节信号通路的作用，对于促进肝癌细胞间的信号通信同样至关重要。

中国医科大学附属第一医院李凯课题组和上海中医药大学第七人民医院陈挺松课题组在 Molecular Cancer 杂志上发表了文章 Significant CircRNAs in liver cancer stem cell exosomes: mediator of malignant propagation in liver cancer?

研究人员从人肝癌细胞系 HepG2 和 Huh7 中富集肝癌干细胞及其外泌体，探讨外泌体对肝癌恶性生物学行为的调控作用。此外，他们还筛选并验证了发挥调控作用的关键 circRNAs 分子 circ-ZEB1 和 circ-AFAP1，以进一步探究其功能和潜在机制。

来源：Molecular Cancer

主要研究内容

肝癌干细胞分泌的外泌体促进肝癌细胞的恶性生物学行为

他们使用外泌体抑制剂 GW4869 来抑制肝癌干细胞分泌外泌体。功能研究结果表明，与未添加 GW4869 的 CD133+肝癌干细胞组相比，添加 GW4869 的组中 HepG2 和 Huh7 细胞的迁移、增殖和球形形成能力下降（P < 0.05），这说明 CD133+肝癌干细胞通过分泌外泌体在一定程度上促进了周围 HCC 细胞的恶性生物学行为。

来源：Molecular Cancer

circ-ZEB1 和 circ-AFAP1 与肝癌预后密切相关

他们收集了 20 份肝细胞癌（HCC）组织和癌旁组织，发现 circ-ZEB1 和 circ-AFAP1 在 HCC 组织中的表达明显高于癌旁组织，且与干细胞标记物 CD133 的表达呈正相关，这表明 circ-ZEB1 和 circ-AFAP1 是 HCC 的预后标志物。这些发现有望为进一步筛选潜在的预后标志物提供理论依据。

为进一步研究 circ-ZEB1 和 circ-AFAP1 的表达与 HCC 临床特征的关联，他们通过外泌体的测序结果以及相关的公共数据库，构建了 ceRNA 和风险预测模型进行相关性分析。基于测序结果，构建了包含 160 个节点和 211 个相互关系对的 ceRNA 网络。

风险评估模型是基于 LASSO 回归进行构建的，模型评估的 AUC 为 0.874。另外，通过该模型鉴定出了 16 个具有最强预测能力的基因，用于计算肝癌患者的风险评分，根据中位风险评分将患者分为高风险组和低风险组。结果显示，高风险组的五年生存率显著低于低风险组。TimeROC 分析显示，模型预测肝癌患者 1 年、3 年和 5 年生存的 AUC 值分别为 0.89、0.92 和 0.99，发现模型可以更好地预测患者的 5 年生存率。

来源：Molecular Cancer

过表达 circ-AFAP1 促进肿瘤生长并增强肝癌细胞干性和上皮细胞间质化（EMT）

为了评估 circRNAs 对肿瘤生长的影响，他们将转染有 OE-circ-ZEB1、OE-circ-AFAP1 和对照的 JHH-7 细胞皮下接种到 BALB/c 裸鼠上背部，并定时测量肿瘤体积大小。结果显示，在裸鼠体重无明显变化的基础上，circ-AFAP1 过表达组的肿瘤体积显著高于对照组。进一步检测肿瘤组织蛋白后发现，与对照组相比，circ-AFAP1 过表达组 CD133 的表达显著增加，E-cadherin 和 EpCAM 显著下调（P＜0.05）。以上结果表明，Circ-AFAP1 的过表达可能会通过增强肿瘤细胞的干性和 EMT 过程来促进 HCC 的进展。

来源：Molecular Cancer

综上所述，在本研究中，作者的研究初步揭示了肝癌干细胞外泌体中的 circRNAs 可作为肿瘤恶性扩散的关键介质，它们可能通过增强肝癌细胞的干性和 EMT 过程，介导非肿瘤干细胞的恶性生物学行为和 HCC 患者的不良预后。这有望为血浆外泌体中的关键 circRNAs 在 HCC 患者预后预测中的临床转化提供理论支持，并提供新的研究方向用于研究肝癌干细胞和外泌体中信使分子之间的调节关系和信号传导。

文献原文：

1. Han, Tao et al. Significant CircRNAs in liver cancer stem cell exosomes: mediator of malignant propagation in liver cancer? Molecular cancer vol. 22,1 197. 5 Dec. 2023, doi:10.1186/s12943-023-01891-y

转自：“丁香学术”微信公众号

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