JCI：黄波团队揭示肿瘤细胞耐药的核心机制

肿瘤细胞发生耐药是癌症治疗失败的主要原因。目前临床所使用的化疗药物均可诱导肿瘤细胞耐药，导致肿瘤复发、转移和患者的最终死亡。然而，迄今为止肿瘤耐药的真正机制仍不清楚。

能量分子 ATP 的不断产生是细胞存活的根本。能量是守恒的，既不能增加新的能量，也不能消灭旧的能量，但能量可以转移。细胞内 ATP 生成是电子传递过程中，将能量释放转移给 ADP 和无机磷酸的过程。然而，电子传递的过程必然伴随着电子的泄露，其直接与氧分子结合，产生有害的氧自由基分子，或称为活性氧（ROS）。ATP 分子生成使细胞存活，但 ROS 产生则可使细胞死亡，肿瘤细胞也不过是一种细胞，过高的 ROS 同样诱导其死亡。

化疗药物是一类特定的分子，通常能够与细胞核的 DNA 分子相互作用。但是，如果将其空间构象改变，药物分子就失去与 DNA 结合能力，此即为药物分子的解毒。细胞通常利用一类称之为 P450 的单加氧酶对药物分子进行氧化，即药物分子 RH 氧化为 ROH，这样导致药物分子的构象改变，即完成对药物分子的解毒。然而这种分子构象的变化，是以消耗能量 ATP 为代价的，必然伴随 ROS 的大量产生。肿瘤细胞如具有强大清除 ROS 的能力，即可形成所谓的耐药。

细胞内 ROS 主要以 H2O2 的形式存在，而对其的清除则主要依赖 NADPH 分子。2 个 NADPH 提供 2 个氢原子给 H2O2，生成 2 分子的 H2O，即清除了自由基。这样一种清除自由基的方式既简便又清洁，然而 NADPH 的生成却大费周章。这主要是 NADPH 的生成受到糖原代谢的调控，糖原分解产生的 6-磷酸葡萄糖流向磷酸戊糖代谢途径，从而生成 NADPH。

2023 年 12 月 15 日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在 Journal of Clinical Investigation 期刊上发表了题为：AhR sulfenylation promotes glycogenolysis and rescues cancer chemoresistance 的研究论文，针对化疗药物诱导的活性氧（ROS），阐明肿瘤细胞如何通过启动糖原代谢通路，以增强 ROS 清除的分子机制，从而揭示肿瘤耐药的根本性原因。

在这项研究中，黄波团队发现，转录因子芳香烃受体（AhR）可以作为细胞内感应 ROS 水平变化的感受器，ROS 水平升高时，AhR 第 300 位点的半胱氨酸（C300）游离的巯基发生亚磺酸化修饰（SH 变成 S-OH）。随后，被修饰的 AhR 从 HSP90 复合物中解离，并被招募到糖原靶向蛋白（protein targeting to glycogen，PTG）上，通过竞争性结合蛋白磷酸化酶（phosphoprotein phosphatase1，PP1）位点，抑制了糖原磷酸化酶（PYGL）的去磷酸化，促进了糖原分解。糖原分解来源的 6-磷酸葡萄糖（G6P）流向磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP）产生的 NADPH 清除 P450s 代谢化疗药物产生的 ROS，从而使得肿瘤细胞逃避氧化应激致死性攻击，进而诱发肿瘤患者的耐药。

AhR 作为肿瘤代谢/免疫中的一个关键分子，针对 AhR 的多个抑制剂正在进行临床试验。这项研究工作对于 AhR 导致肿瘤化疗耐药关键机制的阐明，具有重要理论意义和临床价值。

该研究受到了国家自然科学基金（81788201）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-021）、国家重点研发计划 (2022YFA1206000) 等项目的支持。

论文链接：

https://www.jci.org/articles/view/170753

转自：“丁香学术”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！