J. Org. Chem. | 内蒙古工业大学竺宁教授团队“COS和胺合成不对称脲类衍生物：底物选择、范围考察和机理研究”

英文原题：Synthesis of Asymmetric Urea Derivatives from COS and Amines: Substrate Selection, Scope Studies, and Mechanism Investigation

通讯作者：竺宁、贾慧劼

作者：程思柳、吴佳凯、贾慧劼*、解瑞俊、竺宁*

背景介绍

不对称脲类化合物在精细化工、农业和医药领域具有广泛的应用。因此开发其合成方法至关重要。传统合成不对称脲的方法主要依赖于光气、异氰酸酯、尿素、CO和CO2等，但这些方法均存在局限性。值得注意的是，羰基硫（COS）是一种具有潜力的羰基化试剂，其结构类似于CO2。相较于CO2，COS的C=O键能更高，而C=S键能更低，这使其在温和条件下可以有效地合成羰基化合物。因此，利用活泼的羰基化试剂COS开发一种高选择性合成不对称脲的方法具有重要意义。然而，在两种胺合成不对称脲的体系中，容易出现对称脲副产物，导致不对称脲选择性降低，这是不对称脲合成的难点。为解决此问题，可以利用脲类化合物的合成过程主要经历异氰酸酯阶段这一特点，通过选用亲核性较弱的芳香胺和不能形成异氰酸酯的仲胺来避免对称脲副产物的产生，实现不对称脲的选择性合成。这一方法有望实现高效、高选择性的合成不对称脲，为不对称脲的工业化生产提供新方案。

文章亮点

1. 通过选择特定结构和反应特性的底物胺与COS反应构建了高选择性合成不对称脲的方法。

2.该合成方法反应条件温和，不需要催化剂，底物普适性好。

3.使用核磁和原位红外捕获了反应关键中间体，推测了反应机理。

图文解读

在理想的反应条件下，我们针对性地选用带有不同取代基团的芳香胺和多种类型的仲胺与COS进行反应，合成了一系列不对称脲类化合物（图1）。特别指出，连有给电子基团的芳香胺会得到更高产率的不对称脲，而连有吸电子基团的芳香胺因为氨基亲核性的下降导致产率降低。此外，苯胺分子上的取代基位于对位或间位时，能比邻位取代更有利于不对称脲的生成（化合物3b-3k）。萘胺或4-苯基噻唑-2-胺与COS反应时，不对称脲的产率相对较低（化合物3l-3m）。而亲核性不足的吡啶-4-胺，在此反应中无法形成不对称脲。多种五元环和六元环仲胺或线形仲胺与芳香胺和COS反应能以良好的产率获得不对称脲类衍生物（化合物3n-3y）。当使用空间位阻较大的仲胺时，会使不对称脲3z的产率下降。而更大空间位阻的二异丙胺或亲核性不强的N-甲基苯胺未能生成预期的不对称脲。此外，当使用低沸点的二乙胺与苯胺和COS反应时，合成的不对称脲3aa产率较低。

图1. 底物普适性考察

利用核磁共振仪（NMR）对苯胺（1a）、二苄胺（2a）与COS之间的相互作用进行了深入研究。实验结果表明，在常温下，2a与1a仅存在弱氢键作用而不发生化学反应，且COS也不与1a反应。然而，2a与COS可以反应生成硫代氨基甲酸盐（中间体 Ⅰ），中间体（Ⅰ）又能与1a相互作用形成中间体（Ⅱ）。值得注意的是，当将1a、2a和COS的混合溶液加热至90°C时，核磁共振谱中出现了苯基异氰酸酯的峰和目标产物的峰。根据实验结果，我们推测在加热过程中，COS从2a转移至1a，生成新的中间体（Ⅲ），并脱去H2S，形成相对稳定的苯基异氰酸酯（Ⅳ）。在这一反应体系中，苯基异氰酸酯（Ⅳ）更容易受到浓度高且亲核性强的2a进攻，形成不对称脲，而浓度较低且亲核性较弱的1a进攻则相对困难，从而实现不对称脲的选择性合成。同时，通过原位傅里叶变换红外光谱（FTIR）对反应过程进行了实时监测（图2），成功捕获了中间体（Ⅱ）、（Ⅲ）以及苯基异氰酸酯（Ⅳ）等关键反应中间体。   

图2. 原位红外监测反应过程

依据上述实验结果，我们提出了如图3所示的反应机理。在该反应体系中，2a首先与COS结合生成中间体（Ⅰ），接着1a与中间体（Ⅰ）发生作用形成中间体（Ⅱ）。在加热过程中，COS逐渐转移至1a，生成中间体（Ⅲ）。中间体（Ⅲ）脱去一分子H2S，形成相对稳定的苯基异氰酸酯（Ⅳ）。随后，苯基异氰酸酯（Ⅳ）受到2a的亲核进攻，最终生成不对称脲3a。

图3. 推测的反应机理

总结与展望

综上所述，本文开发了一种无催化剂温和条件下由胺和COS高效合成不对称脲的方法。该方法以弱亲核性芳香胺和强亲核性仲胺为原料，实现了一锅法合成一系列不对称脲类化合物。这一合成策略为高选择性不对称脲类化合物的合成提供了一种温和且有效的方法。

通讯作者简介

竺宁 内蒙古工业大学

竺宁，内蒙古工业大学化工学院教授，博士生导师，内蒙古自治区“草原英才”，内蒙古教育厅与内蒙古科学技术研究院创新团队负责人。作为CO2资源化利用自治区高校重点实验室主任，主要从事CO2化学转化和有机（药物）合成，开展硫元素活化CO2进行资源化利用方面的原创研究。自2010年以来主持国家自然科学基金项目3项、省部级项目6项；在Green Chem., ACS Sustainable Chem. Eng., J. Org. Chem., J. CO2 Util.发表学术论文60余篇，申请中国发明专利10余项，美国专利1项。

贾慧劼 内蒙古工业大学

贾慧劼，内蒙古工业大学化工学院讲师，硕士生导师。从事有机合成和CO2资源化利用领域的研究，在国内外核心学术期刊上发表论文10余篇。主持校重点项目1项，博士基金1项，校教改项目1项，大学生创新实验计划项目1项，盟市科技项目1项（子课题负责人）。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！