以下文章来源于ACS材料X ，作者ACS Publications
英文原题：Functional nucleic acid-based immunomodulation for T cell-mediated cancer therapy
通讯作者：邱丽萍，中国科学院杭州医学研究所/湖南大学
作者：Hui Wu (吴慧), Jie Lin (林婕), Neng Ling (凌能), Yutong Zhang (张雨彤), Yao He (贺窅), Liping Qiu* (邱丽萍), Weihong Tan (谭蔚泓)
背景介绍
T细胞在癌症免疫治疗中发挥着关键作用，其抗癌作用是通过一系列生物过程协调的，包括抗原呈递细胞（APC）对抗原的捕获和呈递、APC对T细胞的活化、以及活化的T细胞对癌细胞的杀伤效应。与此同时，癌细胞可能会演化出多种逃避免疫系统攻击的途径，这为癌症治疗提供了潜在的靶标。功能核酸（FNA）是一类具有特定化学、生物学功能的人工寡核苷酸分子，具有功能多样、生物相容性好、可编程性高等优良特性，有望为T细胞的免疫活性调节和癌症免疫治疗带来更多的机会。
图1. 功能核酸介导的T细胞免疫调节。
文章亮点
近日，中国科学院杭州医学研究所的谭蔚泓院士和邱丽萍教授研究团队在ACS Nano上发表了综述论文，总结了近年来利用FNA作为分子工具，调节T细胞介导的癌症免疫治疗的研究进展、挑战和前景。具体内容主要分为以下几点：
（1）FNA调节APCs对抗原的捕获和递呈。APC对抗原捕获和呈递是T细胞活化的先决条件。利用FNA编码癌症相关抗原和免疫刺激因子的能力，增强APC细胞的功能是非常有前景的策略。例如，以质粒、mRNA、circRNA为代表的FNA具有优越的蛋白质编码能力，通过合理的设计发展基于FNA的癌症疫苗，可促使宿主细胞通过产生癌症相关抗原、免疫刺激因子等来激活免疫系统，从而促进T细胞对癌细胞的识别和攻击。另外，多种核酸分子如CpG、长双链DNA等具有免疫刺激功能，可作为免疫佐剂进一步增强癌症疫苗的功效。
（2）FNA调控T细胞的活化。T细胞的激活受到一系列生物事件的严格调控，除了T细胞表面的TCR与APC表面的pMHC结合提供的信号1外，还需要共刺激分子(如CD28与CD80或CD86)结合产生信号2以促进T细胞的存活和增殖，以及这两种细胞产生的细胞因子作为信号3指导T细胞分化。利用FNA调节APC与T细胞之间的相互作用，将为调节T细胞的活性提供更多的机会，如调控配受体密度和距离、调节膜间距、或构建合成信号系统。其次，APC与T细胞之间的相互作用是由免疫相关蛋白级联介导的，利用siRNA、miRNA、ASO、CRISPR等FNA降低负调控因子的表达，将为调节T细胞的活性提供一种有效的策略。此外，开发基于FNA的纳米器件诱导OX40、CD28等T细胞活化相关受体的寡聚，构建非遗传反应回路有望实现T细胞活化程度的智能调控。
（3）FNA促进T细胞对癌细胞的特异性杀伤。T细胞对癌细胞的杀伤作用通常是由穿孔素、颗粒酶、多种细胞因子、死亡配受体作用实现的。为了逃避T细胞的识别和杀伤，癌细胞常常通过免疫抑制蛋白来逃避这些细胞毒性作用。因此，利用FNA增强T细胞与癌细胞之间的识别和相互作用，或抑制癌细胞产生免疫抑制信号的策略也将有利于癌症治疗。首先，T细胞对靶癌细胞的识别结合是发挥其细胞毒性作用的首要步骤，通过FNA促进T细胞在肿瘤组织的募集有望提高治疗效果。其次，通过FNA的基因编码能力，降低抑制蛋白的表达或构建（双）特异性连接子阻断免疫检查点信号，削弱癌细胞免疫抑制蛋白信号，有望阻断癌细胞免疫逃逸。除了调节天然蛋白质的表达外，FNA还可用于构建人工受体工程化的T细胞上，从而赋予细胞新的免疫回路来对抗癌症。
总结/展望
T细胞免疫机制研究的突破为癌症免疫治疗策略带来了新的契机。然而，鉴于免疫系统的复杂性，开发多功能且可定制的工具已成为该领域进步的当务之急。FNA是具有特定化学、生物学功能的寡核苷酸分子，具有容易修饰、可编程性高、生物相容性好等优点，在免疫治疗领域引起了广泛关注。尽管基于FNA的免疫调节在T细胞介导的癌症治疗中已经取得了重大进展，但在提高FNA的性能和潜力方面仍有很大的发展空间。第一，FNA容易被生物系统中普遍存在的核酸酶降解，这限制了其实际应用，如何在不改变FNA功能活性的前提下提高其生物稳定性仍是亟待解决的关键问题。第二，FNA是带负电荷的大分子，膜渗透性有限，开发高效且高安全性的细胞递送方法也是FNA应用中的关键考虑因素。第三，FNA相关药物的临床安全性是其成功临床转化的考虑因素，除了固有的免疫原性之外，核酸的精确递送和靶向、代谢和修饰、以及基因组插入的风险等因素也都可能存在安全性问题，仍需要投入更大的力量来探究。
相关论文发表在ACS Nano上，中国科学院杭州医学研究所博士后吴慧、湖南大学硕士研究生林婕为文章的第一作者，邱丽萍教授为通讯作者。
通讯作者信息：
邱丽萍 研究员
邱丽萍，中国科学院杭州医学研究所研究员，博士生导师，国家优秀青年基金获得者，洪堡学者。2014年于湖南大学获分析化学博士学位，毕业后留校任教；2012-2014年赴美国佛罗里达大学进行交流学习；2016年赴荷兰拉德堡德大学医学研究中心开展博士后研究；2017年以洪堡学者身份赴德国联邦材料研究与测试研究所进行深造；2022年加入中国科学院杭州医学研究所。获国家优秀青年基金资助（2019年），入选中国科协“青年人才托举工程”（2017年）、获中国化学会青年化学奖（2021年）。长期从事分析化学与生物医学等交叉学科领域的研究工作，在功能核酸、细胞分子免疫、化学生物传感等领域积累了丰富的经验，并取得了阶段性的进展。近五年，以通讯作者在Nat. Nanotechnol.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上发表学术论文30余篇。
转自：“ACS美国化学会”微信公众号
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