《自然-代谢》：华中科大陈建国/王芳团队发现线粒体裂变驱动神经元代谢负荷促进雄性小鼠应激易感性

2023年11月20日，华中科技大学同济医学院陈建国、王芳团队在Nature Metabolism上发表了一篇题为“Mitochondrial fission drives neuronal metabolic burden to promote stress susceptibility in male mice”的最新论文，揭示了动力相关蛋白Drp1可能是参与应激相关抑郁样行为的重要能量代谢干预靶点。

线粒体氧化磷酸化功能损伤参与抑郁症的发生发展。在成年人大脑中，仅占全身体重2%的大脑却消耗了20%的能量，因此，大脑对能量缺乏十分敏感。突触传递的能量由局部线粒体合成的ATP提供，因此，神经元线粒体氧化磷酸化功能异常可能与突触传递功能损伤及抑郁症的发生密切相关。

线粒体的形态会根据细胞的代谢表型发生改变，并且这一过程受到精密的调控。近期的研究发现，动力相关蛋白（dynamin-related protein 1，Drp1）与线粒体外膜上不同adaptor的结合，即与线粒体裂变蛋白1（mitochondrial fission protein 1，Fis1）的结合促进外周裂变，而与线粒体裂变因子（mitochondrial fission factor，Mff）的结合促进中央区裂变。这两种裂变分别生成功能受损的线粒体最终被自噬清除，或者功能健康的线粒体用于线粒体增殖。但目前尚不清楚这两种类型的裂变在慢性社会挫败应激中的变化及作用。

华中科技大学同济医学院陈建国，王芳团队发现慢性社会挫败应激通过增加Drp1介导的神经元线粒体裂变增加，局部ATP合成减少，导致神经元AMPAR依赖的突触传递功能损伤，小鼠出现抑郁样行为。该研究提示Drp1可能是参与应激相关抑郁样行为的重要能量代谢干预靶点。

1）该团队首先通过给小鼠进行慢性社会挫败应激处理后，发现应激易感小鼠内侧前额叶皮层线粒体出现外周样裂变，且线粒体功能损伤。

图1 慢性应激增加小鼠内侧前额叶皮层线粒体外周样裂变

2）沉默Drp1通过抑制线粒体分裂产生抗抑郁作用。

图2 神经元线粒体分裂介导抑郁样行为

3）药理学方法抑制Drp1依赖的线粒体分裂产生抗抑郁作用。

图3 药理学方法抑制线粒体分裂改善慢性应激所致的抑郁样行为

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s42255-023-00924-6

转自：“小柯生命”微信公众号

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